Reduzir o estresse nas células T torna-as melhores combatentes do câncer

Reduzir o estresse nas células T torna-as melhores combatentes do câncer

Os pesquisadores da Salk descobriram que os hormônios do estresse liberados pelos nervos esgotam as células do sistema imunológico em humanos e camundongos, mas os betabloqueadores podem ajudar a reanimá-las.

LA JOLLA — Mesmo para células T assassinas – células imunológicas especializadas – procurar e destruir células cancerígenas XNUMX horas por dia pode ser exaustivo. Se os cientistas conseguirem compreender porque é que as células T assassinas se esgotam, então poderão criar células mais resistentes para matar o cancro.

Num novo estudo, os cientistas do Salk Institute descobriram uma relação entre a exaustão das células T assassinas e a resposta simpática ao stress do corpo (“lutar ou fugir”) em vários tipos de cancro em amostras de tecidos humanos e de ratos. Além do mais, a equipe descobriu que a interação entre as células T assassinas e os hormônios simpáticos de resposta ao estresse pode ser inibida com betabloqueadores – uma classe de medicamentos já usados ​​em humanos para controlar a pressão arterial e a frequência cardíaca – para criar células T assassinas que combatem o tumor de forma mais eficiente.

Os resultados, publicados na Natureza em 20 de setembro de 2023, estabelecem uma nova ligação entre a resposta simpática ao estresse e como o sistema imunológico responde ao câncer. Além disso, eles demonstram o benefício do emparelhamento de betabloqueadores com imunoterapias existentes para melhorar o tratamento do câncer, reforçando a função das células T assassinas.

“Não há dúvida de que a imunoterapia revolucionou o tratamento de pacientes com câncer – mas há muitos pacientes para os quais ela é ineficaz”, diz o professor Susan Kaech, autor sênior e diretor do NOMIS Center for Immunobiology and Microbial Pathogenesis da Salk. “Descobrir que o nosso sistema nervoso pode suprimir a função das células imunitárias destruidoras do cancro abre formas inteiramente novas de pensar sobre como rejuvenescer as células T nos tumores.”

O sistema nervoso simpático é responsável por mediar a resposta do corpo ao estresse, também conhecida como resposta de luta ou fuga. No entanto, pouco se sabia sobre como os nervos regulam a resposta imunitária a infecções ou cancro.

Os pesquisadores se concentraram nos nervos simpáticos que inervam nossos órgãos e produzem o hormônio mensageiro noradrenalina, que também é um hormônio do estresse. Os cientistas usaram uma variedade de modelos de câncer e doenças crônicas em ratos e amostras de tecidos humanos para estudar quando e como as células T assassinas são influenciadas pelos nervos simpáticos.

Eles descobriram que os nervos simpáticos estavam produzindo noradrenalina, que se ligava às células T assassinas usando um receptor chamado ADRB1. As células T assassinas exauridas expressaram mais receptores ADRB1 do que suas contrapartes funcionais, permitindo que as células T “escutassem” a noradrenalina liberada pelos nervos.

Para testar se a exaustão das células T assassinas poderia ser evitada, os pesquisadores testaram duas abordagens para interceptar a interação entre a noradrenalina e a ADRB1: remover completamente a ADRB1 ou prejudicar a função da ADRB1 com betabloqueadores, o que resultou em células T assassinas mais funcionais e melhores na destruição. células cancerosas.

Os autores também descobriram que as células T exauridas não apenas ouvem os nervos à distância, mas também se agrupam em torno deles nos tecidos. Surpreendentemente, o receptor ADRB1 forneceu às células T instruções críticas para migrarem para perto dos nervos, o que por sua vez suprimiu as suas funções – tornando-as piores no combate ao cancro.

“A inervação de tumores é uma área pouco estudada da imunologia tumoral. Nosso estudo descobriu agora que os nervos contribuem para o processo de exaustão das células T nos tumores, onde as células T ficam desgastadas e menos poderosas na luta contra o tumor ao longo do tempo”, diz a primeira autora Anna-Maria Globig, pesquisadora de pós-doutorado no Kaech's laboratório. “Se pudermos desvendar os detalhes de como os nervos suprimem a resposta imunológica do corpo ao câncer e por que as células T exauridas se movem em direção aos nervos, poderemos começar a direcionar esse processo terapeuticamente”.

De acordo com Kaech, os pesquisadores esperam expandir sua compreensão do esgotado ambiente das células T assassinas para aprender mais sobre por que o estresse nos deixa mais doentes.

“Conseguimos encontrar um novo caminho que podemos atingir com betabloqueadores para criar células T assassinas mais resilientes, que resistem à exaustão e combatem melhor o câncer”, diz Globig.

Dado que os beta-bloqueadores já são utilizados clinicamente, a equipa também espera implementar em breve o regime proposto de combate ao cancro em pacientes com cancro do pulmão. Ao fazer parceria com médicos, eles esperam estudar mais amostras de tecido canceroso humano para enriquecer suas descobertas e fornecer mais evidências da eficácia dos betabloqueadores no tratamento do câncer.

Outros autores incluem Steven Zhao, Jessica Roginsky, Natalia Avina-Ochoa, Filipe Hoffmann, Gokhan Senturk, Dan Chen, Carolyn O'Connor e Samuel Pfaff de Salk; Vivien Maltez e Ronald Germain, dos Institutos Nacionais de Saúde; Juan Guiza, Omkar Chaudhary, Jiawei Wang, Kurt Schalper e Brinda Emu da Escola de Medicina de Yale; e Maximilian Heeg da UC San Diego.

O trabalho foi apoiado pela Fundação Alemã de Pesquisa (GL 991/1-1), pela Fundação NOMIS e pelos Institutos Nacionais de Saúde (doações K00CA222741, 5R01 CA240909, 5R01 CA216101, R37CA245154, R01CA262377, P50CA196530).

DOI: 10.1038/s41586-023-06568-6