Novo papel para um condutor de cânceres metastáticos

Novo papel para um condutor de cânceres metastáticos

Cientistas da Salk descobrem o mecanismo de um gene para direcionar melhor a terapia do câncer

LA JOLLA – Os cânceres metastáticos de ovário, próstata e mama são notoriamente difíceis de tratar e frequentemente fatais. Agora, os pesquisadores do Salk Institute revelaram um novo papel para a proteína CDK12. Os resultados foram publicados na versão impressa do Genes e desenvolvimento em abril 1, 2019.

“Aproximadamente 3-5 por cento dos cânceres de próstata, ovário e mama contêm mutações no gene CDK12, e estudos recentes mostraram que este subconjunto responde exclusivamente a medicamentos imunoterápicos, enquanto a maioria desses cânceres não responde”, diz Salk Professor Katherine Jones, autor sênior do artigo. “Isso sugere que, para a maioria desses cânceres que não possuem uma mutação de CDK12, os inibidores químicos de CDK12 podem ser usados ​​para tornar o câncer mais facilmente eliminado por medicamentos quimioterápicos e potencialmente mais sensíveis a tratamentos de imunoterapia também”. Os resultados sugerem que pode ser um alvo de drogas para muitos tipos de câncer que se espalharam por todo o corpo.

Ao analisar o papel da CDK12 na proteção das células da quimioterapia, a equipe descobriu um novo grupo de genes controlados pela CDK12, incluindo muitos genes regulados por outra proteína chamada mTORC1, que controla o metabolismo das células cancerígenas. E embora o CDK12 esteja predominantemente localizado no núcleo da célula, ele trabalha com o mTORC1 para controlar o processo de tradução – uma etapa importante na criação de uma nova proteína dentro da célula.

“O CDK12 é um gene recentemente identificado que controla a expressão de genes necessários para o reparo do DNA, mas seu mecanismo e função detalhados estão apenas começando a ser explorados”, diz o primeiro autor Seung Choi, ex-cientista da equipe e atual colaborador de pesquisa da Salk. “Portanto, se o CDK12 é inibido, a célula não consegue reparar o DNA com eficiência e as células são mais propensas a morrer em resposta à quimioterapia. Queríamos entender como o CDK12 pode estar envolvido no câncer, a fim de avançar nas opções de tratamento do câncer”.

Em colaboração com o laboratório do Salk Professor Alan Saghatelian, a equipe conseguiu identificar genes específicos que foram regulados por CDK12 no nível da tradução. Descobriu-se que várias centenas de genes são controlados pelo CDK12 dessa nova maneira, muitos dos quais estão ligados ao crescimento de células cancerígenas.

Para surpresa dos pesquisadores, muitos dos outros genes regulados por CDK12 recém-identificados eram críticos para a divisão celular (mitose). Estudos de imagens de microscopia por Seongjae Kim, um pós-doutorado em Salk, revelaram que o CDK12 ajudou os cromossomos a se condensarem e depois se separarem para se tornarem duas células distintas. Esse papel da CDK12 na expressão de toda uma rede de genes necessários para a mitose era totalmente desconhecido.

“Descobrimos um novo caminho de tradução que ninguém sabia que existia, que é usado por muitos dos fatores envolvidos na divisão celular – especificamente, separando os cromossomos”, diz Jones, que ocupa a cadeira Edwin K. Hunter na Laboratório de Biologia Regulatória. “Essas novas informações sobre o papel da CDK12 nos ajudam a entender como as células cancerígenas são desorganizadas e também como os inibidores químicos da CDK12 podem ajudar a matar as células cancerígenas. As descobertas sugerem que os inibidores direcionados para CDK12 também podem bloquear partes da via mTOR e sinergizar com inibidores mTOR ou inibidores mitóticos que são componentes importantes das terapias atuais”.

Os cientistas agora estão estudando como CDK12 é inibido em células normais, o que poderia sugerir novas abordagens para bloquear a atividade de CDK12 na terapia celular de câncer metastático.

Outros autores incluem Thomas F. Martinez, Seongjae Kim, Cynthia Donaldson, Maxim N. Shokhirev e Alan Saghatelian.

O trabalho foi financiado por The Jean Hahn Hardy Fellowship, Salk Alumni Fellowship, Pioneer Fund Scholar Awards, National Institutes of Health (NRSA F32GM123685, 5R01HD092215 e R01CA125535).

DOI: 10.1101/gad.322339.118