Encontrar uma causa de distúrbios do neurodesenvolvimento

30 de julho de 2019

Encontrar uma causa de distúrbios do neurodesenvolvimento

Cientistas da Salk descobrem um mecanismo que liga uma mutação de proteína ao desenvolvimento anormal do sistema nervoso

30 de julho de 2019

LA JOLLA—Distúrbios do neurodesenvolvimento decorrentes de mutações genéticas raras podem causar função cognitiva atípica, deficiência intelectual e atrasos no desenvolvimento, mas não está claro por que e como isso acontece. Os cientistas suspeitaram que uma mutação em um complexo de proteínas poderia ser o culpado por um grupo de distúrbios genéticos raros e, agora, os pesquisadores do Instituto Salk identificaram o mecanismo molecular que liga essa mutação ao desenvolvimento anormal do sistema nervoso. As descobertas da equipe, publicadas na Célula Molecular em 30 de julho de 2019, aproxima os pesquisadores da compreensão dos distúrbios do neurodesenvolvimento, como a síndrome de Nicolaides-Baraitser e outros.

“Pela primeira vez, conseguimos caracterizar o mecanismo de uma mutação genética conhecida implicada em distúrbios do neurodesenvolvimento”, diz o professor assistente Diana Hargreaves, autor sênior e titular do Richard Heyman e Anne Daigle Endowed Developmental Chair.

A causa raiz tem a ver com um complexo de proteínas chamado complexo SWI/SNF, que está envolvido na regulação do DNA e, quando mutado, está associado à síndrome de Nicolaides-Baraitser, síndrome de Coffin-Siris, autismo e até alguns tipos de câncer. Esses complexos reembalam e remodelam o DNA no núcleo para habilitar ou impedir o acesso aos genes. E, no entanto, os cientistas não sabem como as mutações em subunidades individuais do complexo SWI/SNF afetam sua função.

"Procuramos entender como uma única mutação na subunidade SMARCA2 afetou o desenvolvimento do cérebro", diz Fangjian Gao, o primeiro autor do artigo e pós-doutorado em Salk. “Esperávamos ver algum efeito nas vias do neurodesenvolvimento, mas não tínhamos certeza de como, especificamente”.

Os cientistas se voltaram para culturas de células em um prato para modelar padrões de crescimento em células cerebrais afligidas versus células cerebrais normais. Eles usaram a técnica de edição genética CRISPR para imitar a mutação SMARCA2 observada na síndrome de Nicolaides-Baraitser. Notavelmente, os pesquisadores descobriram que as células saudáveis ​​tinham atividade SMARCA2 mínima. As células com a mutação, no entanto, tiveram um aumento dramático na atividade SMARCA2 e uma capacidade significativamente prejudicada de gerar precursores de neurônios, chamados de células progenitoras neurais. Neste estado altamente ativado, o SMARCA2 afetou a função do complexo SWI/SNF normal. Isso levou a um efeito dominó com alterações na expressão gênica, resultando em desenvolvimento anormal do cérebro.

“Ao entender melhor essa mutação no SMARCA2, exploramos o que parece ser um processo central de desenvolvimento que pode ser perturbado em estados de doença como autismo ou até mesmo câncer”, diz Hargreaves.

Outros autores incluíram Nicholas J. Elliott, Josephine Ho e Maxim N. Shokhirev de Salk, juntamente com Alexzander Sharp da Universidade da Califórnia em San Diego.

O trabalho foi financiado pelo Helmsley Trust, pelo National Institutes of Health (9R35 GM128943-01 e R00 CA184043-03) e pela V Foundation for Cancer Research (V2016-006).

DOI: 10.1016 / j.molcel.2019.06.024