Como a obesidade pode reconectar o sistema imunológico e a resposta à imunoterapia – e como mudar isso

Como a obesidade pode reconectar o sistema imunológico e a resposta à imunoterapia – e como mudar isso

Pesquisadores descobriram por que os tratamentos imunológicos para alergias e asma podem não ser tão eficazes em camundongos e humanos obesos

LA JOLLA—Quando camundongos com dermatite atópica – um tipo comum de inflamação alérgica da pele – são tratados com medicamentos que visam o sistema imunológico, sua pele espessa e com coceira geralmente cicatriza rapidamente. Mas os cientistas descobriram agora que o mesmo tratamento em camundongos obesos piora a pele deles. Isso ocorre porque a obesidade altera as bases moleculares da inflamação alérgica, tanto em camundongos quanto em humanos.

Para o novo estudo, pesquisadores do Salk Institute, Gladstone Institutes e UC San Francisco (UCSF) se uniram. Suas descobertas, relatadas na revista Natureza em 30 de março de 2022, esclareceu como a obesidade pode alterar o sistema imunológico e, potencialmente, como os médicos podem tratar melhor alergias e asma em pessoas obesas.

“Nossas descobertas demonstram como as diferenças em nossos estados metabólicos individuais podem ter um grande impacto na inflamação e como os medicamentos disponíveis podem melhorar os resultados de saúde”, diz Salk Professor Ronald Evans, co-autor sênior, diretor do Laboratório de expressão gênica de Salk e da cadeira March of Dimes em biologia molecular e de desenvolvimento no Salk.

“Vivemos em uma época em que a taxa de obesidade está aumentando em todo o mundo”, diz o professor Alex Marson, co-autor sênior e diretor do Instituto Gladstone-UCSF de Imunologia Genômica. “Mudanças na dieta e na composição corporal podem afetar o sistema imunológico, por isso temos que pensar em como as doenças que envolvem o sistema imunológico podem diferir entre os indivíduos”.

Diferentes tipos de respostas de células T

A estudo recente estimou que cerca de metade dos adultos nos Estados Unidos serão classificados como obesos até o ano de 2030. Os pesquisadores também sabem que a obesidade, às vezes classificada como um estado inflamatório crônico, altera o sistema imunológico de inúmeras maneiras. Os médicos relataram que as pessoas com obesidade geralmente parecem ter diferentes cursos de doença - de infecções e alergias ao câncer - e respondem de maneira diferente a alguns tratamentos.

Durante seus estudos de pós-graduação em Salk e subsequente pesquisa no laboratório Marson, o primeiro autor Sagar Bapat- agora patologista e professor da UCSF - queria saber, em nível molecular, como a obesidade afetava a dermatite atópica. Ele descobriu que, quando os camundongos se tornavam obesos por comerem uma dieta rica em gordura antes da indução da dermatite, eles desenvolviam doenças mais graves do que os animais magros. Para entender o motivo, ele e seus colegas analisaram as células e moléculas do sistema imunológico ativas em cada grupo de camundongos.

“O que esperávamos ver nos camundongos obesos era apenas um grau maior do mesmo tipo de inflamação”, diz Bapat. “Em vez disso, vimos um tipo completamente diferente de inflamação”.

As células T auxiliares do corpo, que ajudam a proteger contra infecções, mas também se tornam hiperativas em doenças autoimunes ou alergias, podem ser agrupadas em três classes: T_H1, T_H2, e T_H17 células. Os cientistas consideravam a dermatite atópica um T_H2 doença; isso significa o T_H2 células são as que causam a inflamação da pele.

Em camundongos magros com dermatite atópica, Bapat e seus colegas realmente descobriram que o T_H2 células estavam ativas. Em camundongos obesos com a mesma condição, no entanto, T_H17 células foram ativadas. Em nível molecular, isso significava que a dermatite atópica era completamente diferente nos camundongos obesos, levantando a questão de saber se as drogas que funcionam em animais magros também seriam eficazes em animais obesos.

Mudando a eficácia de um medicamento

Nos últimos anos, os cientistas desenvolveram drogas destinadas a tratar a dermatite atópica, amortecendo a resposta de T_H2 células. Quando Bapat e seus colegas trataram camundongos obesos com uma dessas drogas, isso não apenas não aliviou a dermatite atópica, mas também piorou significativamente a doença.

“O tratamento tornou-se um antitratamento robusto”, diz Bapat. “Isso sugere que gêmeos idênticos podem aparecer no hospital com a mesma doença, mas se um for obeso e o outro for magro, talvez o mesmo medicamento não funcione em ambos”.

Os pesquisadores suspeitaram que a disfunção em uma proteína chamada PPARγ (PPAR gama) pode estar mediando a ligação entre obesidade e inflamação. Em 1995, Evans e sua equipe descobriram que o PPARγ era um regulador mestre das células adiposas e alvo de um medicamento aprovado para diabetes.

Quando os cientistas trataram camundongos obesos com dermatite atópica com uma dessas drogas ativadoras de PPARγ, chamada rosiglitazona, a pele dos animais melhorou e o perfil molecular de sua doença voltou de T_H17 a T_H2 inflamação. Além disso, as drogas destinadas ao T_H2 foram então, quase como em ratos magros, capazes de melhorar a dermatite atópica dos animais obesos.

“Essencialmente, nós imunologicamente 'desengordamos' camundongos obesos sem alterar seu peso corporal”, diz Bapat.

Voltar para os pacientes

A equipe também analisou dados de pacientes humanos com doenças alérgicas, incluindo 59 pacientes com dermatite atópica, bem como centenas de pessoas com asma (outra condição que também envolve uma reação do sistema imunológico) inscritas em um grande estudo longitudinal existente. Eles descobriram que as pessoas obesas eram mais propensas a ter indicações de T_H17 inflamação ou diminuição dos sinais do T esperado_H2 inflamação.

Embora sejam necessários mais estudos em pessoas, os dados sugerem que, tanto em humanos quanto em camundongos, a obesidade causa uma mudança na inflamação que tem consequências para a patologia da doença alérgica e a eficácia das terapias imunológicas que visam o T_H2-inflamação associada.

“O que gostaríamos de saber mais agora é exatamente como a troca de células T acontece”, diz o professor associado Ye Zheng, co-autor sênior e membro do Centro NOMIS de Imunobiologia e Patogênese Microbiana em Salk. “Há mais detalhes aqui para descobrir que podem ter relevância para uma série de doenças relacionadas à alergia e asma.”

Já, no entanto, o novo estudo aponta para a utilidade de combinar a terapia que visa T_H2 inflamação com uma droga PPARγ como rosiglitazona para tratar pacientes obesos com dermatite atópica.

“Este é um caso em que nossa descoberta científica pode ter uma aplicação muito segura e rápida na terapia de pessoas”, diz Evans. “Nossas descobertas pré-clínicas sugerem que esses medicamentos já aprovados pela FDA podem ter um benefício único de co-tratamento em certos pacientes”.

Outros autores incluem Yuqiong Liang, Carmen Zhou, Christina Chang, Annette Atkins, Ruth Yu, Michael Downes e Sihao Liu de Salk; Caroline Whitty, Cody Mowery, Arum Yoo, Zewen Jiang, Michael Peters, Ian Vogel, Vinh Nguyen, Zhongmei Li, Wandi Zhu, Xin Ren, Wenli Qui, Sarah Gayer, Chang Liu, Marlys Fassett, Jarish Cohen, Mark Ansel, Prescott Woodruff , John Fahy e Chun Jimmie Ye da UC San Francisco; Ling-juan Zhang, Laura Crotty Alexander e Richard Gallo da UC San Diego; Annette Hastie da Wake Forest University; Helen He, Emma Guttman-Yassky e Dean Sheppard da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai; Eun Jung Choi e In-Kyu Lee da Kyungpook National University; Jamie Sturgill e Barbara Nikolajczyk da Universidade de Kentucky; Jae Myoung Suh do KAIST; e Christopher Liddle da Universidade de Sydney.

O trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (F30 DK096828, T32 GM007198, R38 HL143581, K38 HL154202, U01AI52038, R01AI53185, R01AR076082, R01DK121760, R37AI052453, DK057978 , DK120480, HL147835, HL105278, CA014195, AI107027, AI151123, AI154919, OD023689 , P30 DK063720 e P42ES010337), American Health Association (16BGIA27790079), VA BLR&D Career Development Award (IK2BX001313), NOMIS Foundation, Foundation Leducq, Don and Lorraine Freeberg Foundation, David C. Copley Foundation, Crohn's and Colitis Foundation, Albert G. and Olive H. Schlink Foundation, Burroughs Wellcome Fund, Chan Zuckerberg Biohub, uma bolsa Lloyd J. Old STAR do Cancer Research Institute, Innovative Genomics Institute, Simons Foundation, Parker Institute for Cancer Immunotherapy , o National Cancer Institute (CA014195) e o James B. Pendleton Charitable Trust.

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Cada cura tem um ponto de partida. O Salk Institute incorpora a missão de Jonas Salk de ousar transformar sonhos em realidade. Seus cientistas internacionalmente renomados e premiados exploram os próprios fundamentos da vida, buscando novos entendimentos em neurociência, genética, imunologia, biologia vegetal e muito mais. O Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico: pequeno por opção, íntimo por natureza e destemido diante de qualquer desafio. Seja câncer ou Alzheimer, envelhecimento ou diabetes, Salk é onde começam as curas. Saiba mais em: salk.edu.