Pessoas mais jovens e mais velhas devem receber tratamentos diferentes para a mesma infecção?

14 de janeiro de 2026

Pessoas mais jovens e mais velhas devem receber tratamentos diferentes para a mesma infecção?

Cientistas do Instituto Salk descobriram que os mecanismos que ratos jovens usam para combater a sepse tornam-se desvantajosos na velhice, sugerindo que tratamentos específicos para cada faixa etária podem ser necessários na atual crise de resistência a antibióticos.

14 de janeiro de 2026

LA JOLLA — Lidar com uma infecção não é tão simples quanto apenas matar o patógeno. O corpo também precisa direcionar e monitorar cuidadosamente sua resposta imunológica para evitar danos colaterais. Essa regulação, chamada tolerância à doença, é crucial para proteger nossos tecidos enquanto o sistema imunológico combate a infecção diretamente.

Para sobreviver a uma infecção, seu corpo precisa ativar um mecanismo de tolerância compatível com a progressão específica da doença. Então, se o seu corpo muda ao longo da vida, isso significa que os mecanismos específicos que ele usa para sobreviver a um ataque imunológico também mudam?

Salk cientista Janelle Ayres, PhD, passou as últimas duas décadas estudando a tolerância a doenças, e esta é a questão mais recente a surgir em seu laboratório. A resposta, publicada em Natureza Em 14 de janeiro de 2026, descobriu-se que camundongos jovens e idosos com sepse — uma resposta exagerada e potencialmente fatal à infecção — apresentam cursos de doença e mecanismos de tolerância distintos. Além disso, os genes e proteínas que protegeram os sobreviventes jovens de danos multiorgânicos e morte induzidos por sepse foram identificados. oposto efeito em sobreviventes mais velhos.

Os mecanismos que os ratos jovens usaram para sobreviver à sepse foram os mesmos que levaram os ratos mais velhos à morte, sugerindo que as terapias futuras podem ser mais eficazes se forem adaptadas à idade do paciente. Novos tratamentos para sepse são especialmente necessários, visto que a crise da resistência aos antibióticos continua a ameaçar as estratégias de tratamento atuais.

“Há muitos casos em que o corpo do paciente consegue eliminar o patógeno infeccioso, mas o paciente ainda morre — eu quero entender isso.” porque,“Não é apenas o patógeno que pode nos prejudicar; são as nossas próprias respostas a esses patógenos”, afirma Ayres, autor sênior do estudo, pesquisador do Instituto Médico Howard Hughes e professor titular da Cátedra Salk Institute Legacy no Instituto Salk. “O foco do meu laboratório tem sido elucidar as estratégias de tolerância a doenças que nossos corpos usam para lidar com esses danos autoinfligidos. Dissecando essas estratégias, podemos encontrar terapias mais eficazes e uma maneira de contornar a crise da resistência antimicrobiana.”

O que é sepse?

O sistema imunológico é um poderoso aliado. Muitos órgãos, células e moléculas se combinam para formar uma frente unida contra invasores como a gripe ou disfunções como o câncer. Às vezes, porém, o sistema imunológico se concentra demais em eliminar a ameaça e se esquece de que seus ataques também têm repercussões no resto do corpo.

A sepse é um exemplo extremo dos danos que o sistema imunológico pode causar quando reage de forma exagerada. Nessa condição, o sistema imunológico tenta atacar uma infecção bacteriana, fúngica, viral ou parasitária, mas essa resposta protetora rapidamente sai do controle. So Na verdade, a sepse está fora de controle, podendo causar falência múltipla de órgãos e morte.

A ameaça da sepse é enorme — qualquer pessoa pode contraí-la, e as mortes relacionadas à sepse representam 20% de todas as mortes no mundo. Então, como tratá-la?

Os antibióticos são o primeiro medicamento a ser utilizado. No entanto, a resposta imunológica do paciente causa muito mais danos do que o patógeno que esses antibióticos visam combater, e a crescente ameaça da resistência aos antibióticos também aumenta a preocupação com o uso excessivo de antibióticos como tratamento primário para a sepse.

Os medicamentos anti-inflamatórios são por vezes utilizados em conjunto com os antibióticos, mas apresentam as suas próprias desvantagens. A primeira é... cronometragem, pois o dano geralmente já está feito quando são administrados. Segundo é falta de especificidadepois silenciar toda a resposta imune pode comprometer o sistema imunológico do paciente e colocá-lo em um risco ainda maior.

A busca por novas soluções além dos antibióticos que conhecemos é mais urgente do que nunca, diante da crescente crise de resistência a antibióticos, considerada uma das mais preocupantes. As 10 principais ameaças globais à humanidade, segundo a Organização Mundial da Saúde.As mortes globais por resistência a antibióticos superam as mortes por HIV, tuberculose e malária combinadas.

Ayres afirma que os mecanismos de tolerância à doença podem ser alvos mais precisos para controlar os danos causados ​​por infecções, oferecendo uma alternativa poderosa à atual dupla de antibióticos e anti-inflamatórios. O desafio é descobrir quais são esses mecanismos exatos de tolerância à doença e levar em conta o fato de que aqueles que são importantes para a sobrevivência podem mudar com o envelhecimento do indivíduo.

“Embora os mecanismos de tolerância à doença do hospedeiro sejam uma ótima alternativa para o tratamento de infecções bacterianas, eles são difíceis de identificar”, diz a coautora principal Karina Sanchez, cientista pesquisadora no laboratório de Ayres. “Felizmente, o laboratório de Ayres desenvolveu um modelo inovador para auxiliar nessa identificação, que pudemos combinar com um modelo de sepse em camundongos para explorar as diferenças relacionadas à idade nos mecanismos de tolerância à doença.”

A sepse afeta pessoas mais jovens e mais velhas de maneira diferente?

Para determinar se e como os mecanismos de tolerância a doenças mudam com a idade, os pesquisadores começaram com dois grupos de camundongos — um mais jovem e outro mais velho. Eles administraram doses a ambos os grupos usando o A estratégia mencionada por Sanchez, chamada LD50, foi desenvolvida pelo laboratório em 2018., o que permite aos pesquisadores comparar facilmente ratos que se recuperam e os que não se recuperam da infecção.

Ao observarem os ratos que não sobreviveram, os pesquisadores notaram que os mais jovens morriam mais rapidamente do que os mais velhos, demonstrando duas trajetórias distintas da doença. Mas, para os ratos jovens e os mais velhos que sobreviveram, seus mecanismos de tolerância à doença também diferiam?

Os pesquisadores descobriram que os jovens sobreviventes eram protegidos por uma proteína chamada Foxo1 e por um gene que ela regula, chamado Trim63. Quando a Foxo1 ativa a expressão de Trim63, ela estimula a produção da proteína MuRF1, que então promove a quebra de moléculas maiores em energia utilizável nas células musculares cardíacas e esqueléticas.

Em sobreviventes jovens, o aumento da expressão de Foxo1 e Trim63 criou um efeito cardioprotetor, bloqueando danos em múltiplos órgãos e prevenindo a remodelação cardíaca observada em seus pares falecidos. Surpreendentemente, Foxo1, Trim63 e MuRF1 apresentaram oposto efeito sobre os sobreviventes mais velhos.

Os pesquisadores observaram que a deleção do gene Foxo1 melhorou a sobrevida de camundongos mais velhos e diminuiu a sobrevida de camundongos mais jovens. E, em condições normais, os sobreviventes mais velhos se recuperaram com o coração aumentado, demonstrando que o mesmo mecanismo que causava a morte dos camundongos mais jovens havia possibilitado sua sobrevivência.

“Nossos resultados revelam que hospedeiros jovens e idosos podem apresentar trajetórias de doenças distintas quando expostos aos mesmos patógenos”, afirma o coautor principal Justin McCarville, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Ayres. “Apesar dessa diferença, mostramos que o envolvimento da mesma via molecular determina a sobrevivência, mas leva a resultados opostos, dependendo da idade. Isso levanta questões mais amplas sobre como a doença pode se manifestar de forma diferente em diferentes faixas etárias e ressalta a necessidade potencial de terapias personalizadas para a fisiologia única de cada idade.”

Criação de terapias específicas para cada faixa etária no tratamento da sepse

O conceito de pleiotropia antagônica Isso ajuda a dar sentido a essas descobertas aparentemente surpreendentes. A pleiotropia antagônica é uma teoria proposta inicialmente na biologia evolutiva que sugere que algumas características benéficas na juventude podem acarretar custos mais tarde na vida. Sobreviver aos anos reprodutivos da juventude é a prioridade evolutiva, portanto, a biologia frequentemente otimiza esses anos em detrimento da saúde do organismo no futuro.

“Mas não estamos condenados — isso não significa que, à medida que envelhecemos, nossos corpos nos traem completamente”, diz Ayres. “Nosso trabalho demonstra que camundongos idosos são capazes de apresentar a resposta de tolerância à doença adequada, e iniciamos linhas de investigação em nosso laboratório para desvendar esses mecanismos.”

Essas descobertas podem orientar o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para sepse e, potencialmente, para outras infecções, doenças e distúrbios. Medicamentos específicos para cada faixa etária poderiam ser desenvolvidos, visando diferentes mecanismos de tolerância à doença em pacientes mais jovens e mais velhos. Essa estratégia melhoraria os resultados para ambos os grupos etários, inaugurando uma nova era promissora de terapias personalizadas às quais os patógenos não desenvolverão resistência, ajudando a superar a crise global da resistência a antibióticos.

Outros autores e financiamento

Outros autores incluem Justin McCarville, Sarah Stengel e April Williams, do Instituto Salk, e Jessica Snyder, da Universidade de Washington.

Este trabalho foi financiado pelo Instituto Médico Howard Hughes, Institutos Nacionais de Saúde (DP1 AI144249, R01AI114929, P30 014915), Fundação Keck, Institutos Canadenses de Saúde, Fundação NOMIS e Helmsley Trust.

DOI: 10.1038 / s41586-025-09923-x