Subornar bactérias para jogar bem é bom para todos

Subornar bactérias para jogar bem é bom para todos

Cientistas da Salk descobrem que elementos dietéticos comuns curam infecções letais, eliminando a necessidade de antibióticos

LA JOLLA—O uso de antibióticos está levando a uma epidemia de resistência a antibióticos, à medida que bactérias mais suscetíveis são mortas, mas cepas mais resistentes sobrevivem e se multiplicam sem parar. Mas se os antibióticos não são a solução final para doenças infecciosas, o que é?

Pesquisadores do Salk Institute relatam que dar suplementos dietéticos de ferro aos camundongos permitiu que eles sobrevivessem a uma infecção bacteriana normalmente letal e resultou em gerações posteriores dessas bactérias sendo menos virulentas. A abordagem, que aparece na revista Célula em 9 de agosto de 2018, demonstra em estudos pré-clínicos que estratégias não baseadas em antibióticos - como intervenções nutricionais - podem mudar a relação entre o paciente e patógenos do antagonismo para a cooperação.

“Antibióticos e antimicrobianos são um dos avanços mais importantes da medicina e, definitivamente, precisamos continuar os esforços focados no desenvolvimento de novas classes de antimicrobianos”, diz o professor associado Janelle Ayres, que detém a cadeira de desenvolvimento Helen McLoraine e é o autor sênior do novo artigo. “Mas precisamos aprender com a história e pensar em outras formas de tratar doenças infecciosas. Nosso trabalho sugere que, em vez de matar as bactérias, se promovermos a saúde do hospedeiro, podemos domar o comportamento das bactérias para que não causem doenças e, na verdade, podemos impulsionar a evolução de cepas menos perigosas”.

Ayres, pioneira na pesquisa das interações entre micróbios e seus hospedeiros, está encontrando cada vez mais evidências de que, além de nosso sistema imunológico, que mata os patógenos, temos o que ela chama de sistema de defesa cooperativo, que promove a saúde durante as interações hospedeiro-micróbio. Por exemplo, em 2017 sua equipe descobriu que. Salmonella as bactérias podem superar a aversão natural de um hospedeiro à comida quando doente, o que resulta em mais nutrientes para as bactérias e uma infecção mais suave para o hospedeiro. E no 2015 o laboratório Ayres encontrou uma cepa de E. coli bactéria em camundongos que foi capaz de melhorar a tolerância dos animais a infecções dos pulmões e intestinos, evitando a perda - uma perda comum e potencialmente mortal de tecido muscular que ocorre em infecções graves.

Para o trabalho atual, a equipe de Ayres estudou uma infecção gastrointestinal de ocorrência natural em camundongos causada por Citrobacter rodentium (CR), o que leva à diarreia, perda de peso e, em casos extremos, à morte. (CR está relacionado com patogênico E. coli que estão associados com recalls de alimentos humanos.)

Para elucidar novos mecanismos do sistema de defesa cooperativo, a equipe de Salk usou uma abordagem inovadora chamada dose letal 50 (LD50), que é a dose de bactéria que mata 50% da população hospedeira, enquanto a outra metade da população sobrevive. Usando o que é conhecido como uma abordagem de biologia de sistemas, eles analisaram a atividade do gene que foi induzida na população saudável infectada em comparação com a população doente infectada, bem como com os camundongos saudáveis ​​não infectados. A partir dessa análise, eles descobriram que o metabolismo do ferro do hospedeiro estava aumentado na população saudável infectada.

Para testar a importância do metabolismo do ferro na promoção do sistema cooperativo de defesa durante a infecção, Ayres e seus coautores (incluindo a graduanda Karina Sanchez, que conduziu experimentos com Ayres por dois anos até se formar e agora é técnica no laboratório) deram uma população de camundongos uma dose de LD100 de Citrobacter (o que deveria matar 100% da população hospedeira) e alimentou metade da população com uma dieta normal e a outra metade com uma dieta suplementada com ferro por apenas 14 dias, após o que voltaram a uma dieta normal. No dia 20, todos os camundongos infectados no grupo sem ferro sucumbiram à infecção. No entanto, no grupo de ferro suplementar, 100 por cento dos camundongos infectados estavam vivos e saudáveis, mesmo no dia 30. o ferro mantinha os animais vivos e saudáveis.

A análise de tecidos ao longo do experimento mostrou que ambos os grupos de camundongos infectados tinham níveis comparáveis ​​de bactérias, mas o grupo de ferro parecia saudável, enquanto o grupo sem ferro ficou mais doente. Ayres e sua equipe usaram o ferro dietético como uma ferramenta para investigar o mecanismo pelo qual o metabolismo do ferro curou a infecção. Eles descobriram que o curto curso de ferro na dieta causou um estado agudo de resistência à insulina nos camundongos. Isso reduziu a quantidade de glicose (açúcar) absorvida pelo intestino, aumentando a quantidade de açúcar no intestino para o patógeno metabolizar. O aumento do metabolismo da glicose impediu o patógeno de ativar seus genes que causam doenças. Além disso, a equipe descobriu que poderia ignorar o ferro e usar a suplementação de glicose e obter os mesmos resultados.

Curiosamente, Ayres e sua equipe descobriram que, um ano depois, animais infectados com Citrobacter e receberam um único curso de duas semanas de ferro dietético estavam vivos e saudáveis, e surpreendentemente ainda colonizados pelo patógeno em seu trato gastrointestinal. “Isso foi muito emocionante para nós porque sugeriu que basicamente impulsionamos a evolução de cepas enfraquecidas do patógeno”, diz Ayres. Para determinar se esse era o caso, a equipe sequenciou os genomas de Citrobacter que foram isolados desses animais e descobriram que nos genes necessários para causar doenças, as bactérias acumularam mutações, tornando esses genes não funcionais. Isso implicava que, ao aumentar a quantidade de glicose disponível para o patógeno, a equipe estava impedindo que a bactéria ativasse os genes que causam mais sintomas da doença em seu hospedeiro. E, com o tempo, ao ter suas necessidades nutricionais atendidas, o patógeno foi se tornando menos antagônico e mais cooperativo.

Enquanto sua equipe descobriu que o ferro dietético é um tratamento eficaz para diarreia infecciosa em seus estudos pré-clínicos, Ayres adverte que o ferro não será a solução para todas as doenças infecciosas. “Existem algumas infecções, como a malária, em que dar ferro seria uma péssima ideia, pois o parasita se alimenta do ferro”, diz Ayres. “No entanto, estou muito animado com nossas descobertas porque elas sugerem que a manipulação do estado metabólico do hospedeiro e do patógeno com elementos dietéticos comuns pode ser extremamente eficaz na cura de infecções. Isso significa que podemos tratar infecções com estratégias mais acessíveis globalmente”, diz Ayres.

A seguir, o grupo planeja explorar se cepas bacterianas enfraquecidas podem ser usadas como um tipo de vacina viva ou se (e sob quais condições) uma cepa enfraquecida pode voltar à virulência ou letalidade.

Outros autores incluem Grischa Y. Chen, Alexandria Palaferri Schieber, Samuel E. Redford, Maxim N. Shokhirev, Mathias Leblanc e Yujung M. Lee.

O trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, a Fundação Nomis, um prêmio Searle Scholar, um prêmio Ray Thomas Edwards Foundation, um prêmio DARPA Young Faculty e Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust.