Suppletie met aminozuurserine verlicht neuropathie bij diabetische muizen

Suppletie met aminozuurserine verlicht neuropathie bij diabetische muizen

Salk-wetenschappers ontdekken dat een veranderd serinemetabolisme bij diabetes leidt tot perifere neuropathie - een bevinding die een nieuwe manier kan bieden om mensen met een hoog risico te identificeren en een mogelijke behandelingsoptie

LA JOLLA - Ongeveer de helft van de mensen met diabetes type 1 of type 2 heeft last van perifere neuropathie - zwakte, gevoelloosheid en pijn, voornamelijk in de handen en voeten. De aandoening treedt op wanneer een hoog suikergehalte in het bloed de perifere zenuwen beschadigt. Nu, door met muizen te werken, hebben onderzoekers van het Salk Institute een andere factor geïdentificeerd die bijdraagt ​​aan diabetes-geassocieerde perifere neuropathie: een veranderd aminozuurmetabolisme.

Het team ontdekte dat diabetische muizen met lage niveaus van twee verwante aminozuren, serine en glycine, een hoger risico lopen op perifere neuropathie. Bovendien konden de onderzoekers de symptomen van neuropathie bij diabetische muizen verlichten door hun dieet aan te vullen met serine.

De studie, gepubliceerd op 25 januari 2023 in NATUUR, draagt ​​bij aan groeiend bewijs dat sommige vaak ondergewaardeerde, "niet-essentiële" aminozuren een belangrijke rol spelen in het zenuwstelsel. De bevindingen kunnen een nieuwe manier bieden om mensen met een hoog risico op perifere neuropathie te identificeren, evenals een mogelijke behandelingsoptie.

"We waren verrast dat het omhoog en omlaag draaien van een niet-essentieel aminozuur zo'n diepgaand effect had op de stofwisseling en diabetische complicaties", zegt senior auteur Christian Metaallo, een professor in het laboratorium voor moleculaire en celbiologie van Salk. "Het laat alleen maar zien dat wat wij als dogma beschouwen, onder verschillende omstandigheden kan veranderen, zoals bij ziekte." Metallo leidde de studie met eerste auteur Michal Handzlik, een postdoctoraal onderzoeker in zijn laboratorium.

Aminozuren zijn de bouwstenen waaruit eiwitten en gespecialiseerde vetmoleculen bestaan, sfingolipiden genaamd, die overvloedig aanwezig zijn in het zenuwstelsel. Lage niveaus van het aminozuur serine dwingen het lichaam om een ​​ander aminozuur in sfingolipiden op te nemen, waardoor hun structuur verandert. Deze atypische sfingolipiden hopen zich vervolgens op, wat kan bijdragen aan perifere zenuwbeschadiging. Terwijl het team deze accumulatie observeerde bij diabetische muizen, treden dezelfde aminozuurwisseling en sfingolipidenveranderingen op bij een zeldzame menselijke genetische ziekte die wordt gekenmerkt door perifere sensorische neuropathie, wat aangeeft dat het fenomeen consistent is bij veel soorten.

Om te bepalen of chronische serinedeficiëntie op de lange termijn perifere neuropathie veroorzaakt, voedde het team van Metallo muizen gedurende maximaal 12 maanden met controle- of serinevrije diëten in combinatie met vetarme of vetrijke diëten. De onderzoekers waren verrast toen ze ontdekten dat lage serine, in combinatie met een vetrijk dieet, het begin van perifere neuropathie bij de muizen versnelde. Daarentegen vertraagde suppletie met serine bij diabetische muizen de progressie van perifere neuropathie, en de muizen deden het beter.

De onderzoekers testten ook de verbinding myriocine, die het enzym remt dat serine uitschakelt voor een ander aminozuur wanneer sfingolipiden worden samengesteld. Behandeling met myriocine verminderde de symptomen van perifere neuropathie bij muizen die een vetrijk, serinevrij dieet kregen. Deze bevindingen onderstrepen het belang van het aminozuurmetabolisme en de productie van sfingolipiden voor het behoud van een gezond perifeer zenuwstelsel.

Serinedeficiëntie is ook in verband gebracht met verschillende neurodegeneratieve aandoeningen. Metallo en medewerkers vonden bijvoorbeeld eerder een verband tussen een veranderd serine- en sfingolipidenmetabolisme bij patiënten met maculaire teleangiëctasie type 2, een aandoening die verlies van het gezichtsvermogen veroorzaakt. Bij muizen leidde verminderde serine tot verhoogde niveaus van atypische retinale sfingolipiden en verminderd zicht. Serine wordt momenteel in klinische onderzoeken getest op veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van maculaire teleangiëctasie en de ziekte van Alzheimer.

Perifere neuropathie wordt meestal behandeld met veranderingen in het voedingspatroon om de bloedsuikerspiegel te verlagen, evenals pijnstillers, fysiotherapie en mobiliteitshulpmiddelen, zoals wandelstokken en rolstoelen. Voedingsmiddelen die van nature rijk zijn aan serine zijn onder meer sojabonen, noten, eieren, kikkererwten, linzen, vlees en vis, en serinesupplementen zijn goedkoop en zonder recept verkrijgbaar.

Toch vinden de onderzoekers het voorbarig om mensen met diabetes te adviseren serinesupplementen te nemen om neuropathie te voorkomen.

"Je zou waarschijnlijk veel moeten nemen om een ​​verschil te maken, en niet iedereen heeft extra serine nodig", zegt Metallo. "We hebben meer tijd nodig om de serinefysiologie bij mensen te begrijpen en mogelijke nadelen van suppletie te onderzoeken."

Daartoe ontwikkelen Metallo en Handzlik nu een serinetolerantietest, vergelijkbaar met een glucosetolerantietest die wordt gebruikt om diabetes te diagnosticeren.

"We willen degenen identificeren die het grootste risico lopen op perifere neuropathie, zodat we alleen degenen kunnen behandelen die er het meeste baat bij hebben", zegt Handzlik.

Andere auteurs waren: Jivani M. Gengatharan, Grace H. McGregor en Courtney R. Green van het Salk Institute en UC San Diego; Katie E. Frizzi, Cameron Martino, Gibraan Rahman, Antonio Gonzalez, Ana M. Moreno, Lucie S. Guernsey, Prashant Mali, Rob Knight en Nigel A. Calcutt van UC San Diego; Terry Lin, Patrick Tseng en Satchidananda Panda van het Salk Institute; Yoichiro Ideguchi van Scripps Research; Regis J. Fallon en Marin L. Gantner van het Lowy Medical Research Institute; Amandine Chaix van de Universiteit van Utah; en Martina Wallace van University College Dublin in Ierland.

Het werk werd gefinancierd door de National Institutes of Health (subsidies R01CA234245, DK076169, R01AG065993, P30 DK120515), een Camille en Henry Dreyfus Teacher-Scholar Award, het Lowy Medical Research Institute en de American Heart Association (subsidie ​​18CDA34110292).

DOI: 10.1038/s41586-022-05637-6