Pijn en angst hebben invloed op de ademhaling op cellulair niveau

December 17, 2021

Pijn en angst hebben invloed op de ademhaling op cellulair niveau

Wetenschappers van Salk ontdekken dat een neuraal circuit de ademhaling coördineert met negatieve emoties

December 17, 2021

LA JOLLA - Je schrikt van een dreigend geluid en je adem versnelt; je slaat je elleboog kapot en hijgt van de pijn. Waarom de ademhalingssnelheid van een persoon dramatisch toeneemt als ze pijn hebben of angstig zijn, werd voorheen niet begrepen. Nu heeft een team van Salk-wetenschappers een neuraal netwerk in de hersenen ontdekt dat het ademhalingsritme coördineert met gevoelens van pijn en angst. Samen met bijdragen op het gebied van pijnbeheersing, psychologische theorieën over angst en filosofisch onderzoek naar de aard van pijn, zouden hun bevindingen kunnen leiden tot de ontwikkeling van een analgeticum dat opioïde-geïnduceerde ademhalingsdepressie (OIRD) zou voorkomen, de verstoorde ademhaling die veroorzaakt sterfgevallen door een overdosis.

In de studie gepubliceerd op 17 december 2021, in Neuron, concentreerde de Salk-groep zich op een groep neuronen in de hersenstam, de laterale parabrachiale kern genaamd, die is gerangschikt in een kern-schaalconfiguratie. Ze ontdekten dat neuronen in de kern projecteren naar de amygdala, een deel van de hersenen dat angst en de emotionele ervaring van pijn verwerkt. Neuronen in de schaal projecteren naar het pre-Bötzinger-complex, een regio die het ademhalingsritme genereert. De core- en shell-neuronen beïnvloeden elkaar volgens input van deze gebieden, waardoor we sneller ademen als we pijn of angst ervaren.

"Wij zijn de eerste groep die laat zien hoe de laterale parabrachiale nucleus ademhaling en pijn coördineert", zegt de hoofdauteur van het artikel, Gezongen Han, assistent-professor in Salk's Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology. "Door de circuits in dit hersengebied te begrijpen, kunnen we mogelijk ademhalingsregulatie en pijnregulatie uit elkaar halen om een ​​medicijn te ontwikkelen dat pijngevoelens remt zonder de ademhaling te onderdrukken, zoals OIRD."

Bij OIRD onderdrukken opioïden zowel de ademhaling als de pijn; het is de belangrijkste doodsoorzaak door opioïden. In vorig werktoonde Han's laboratorium aan dat opiaten zoals morfine de ademhaling onderdrukken door specifieke receptoren te triggeren, mu-opioïde-receptoren (MOR) genoemd, wat leidt tot remming van neuronen die ze tot expressie brengen. Ze toonden ook aan dat het reactiveren van de cellen die MOR tot expressie brengen OIRD kan omkeren. Het huidige werk suggereert aanvullende benaderingen voor het voorkomen van OIRD, mogelijk door neuronen in de kern van de regio te remmen (angst/angst afstompen) terwijl soortgelijke neuronen in de schaal worden opgewekt (ondersteunende ademhaling).

Om te laten zien hoe deze neuronen ademhaling coördineren met pijn en emoties, gebruikten de onderzoekers eerst licht en chemische middelen om te bewijzen dat het manipuleren van de MOR-uitdrukkende neuronen in de laterale parabrachiale kern de ademhalingssnelheid bij muizen verandert. Vervolgens gebruikten ze fluorescerende tracers om de inputs en outputs in kaart te brengen naar de neuronen die MOR tot expressie brengen. Hun resultaten gaven aan dat neuronen geclusterd in de kern van de regio projecteren naar de centrale amygdala, terwijl neuronen geclusterd in de omringende schaal projecteren naar het pre-Bötzinger-complex. Elektrofysiologische opnames van de ene populatie terwijl de andere populatie werd gestimuleerd, onthulden dat sommige van die subpopulaties onderling verbonden zijn, met een prikkelend netwerk ertussen. Via dit netwerk werden signalen van angst en pijn gecoördineerd met ademhalingsritmes.

"We hebben zeer ingewikkelde circuits gevonden met stroomopwaartse en stroomafwaartse input voor deze neuronen. Door dit circuitmechanisme bloot te leggen, kunnen we beter verklaren waarom ademhaling vaak kan worden gecoördineerd met pijn en angst”, zegt eerste auteur Shijia Liu, een afgestudeerde student in het laboratorium van Han.

Han wil graag dat de ontdekking van het team een ​​vertaaltoepassing krijgt. "Het grootste probleem tegenwoordig is dat opioïden pijn verminderen, maar ook de ademhaling verminderen, waardoor mensen overlijden", zegt Han, houder van de Pioneer Fund Development Chair. "Door deze twee mechanismen in ons onderzoek te begrijpen, kunnen we misschien bepaalde neuronenpopulaties manipuleren door farmacologische interventie, zodat we pijn kunnen beheersen zonder de ademhaling te veranderen."

De groep van Han werkt momenteel aan genetische analyses van de kern- en schaalpopulatie om functionele markers te identificeren die specifiek pijn of ademhaling reguleren.

Andere auteurs van het onderzoek zijn Mao Ye, Gerald M. Pao, Jinho Jhang, Jonghyun Kim, Sukjae Joshua Kang, Dong-Il Kim of Salk; en Samuel Myeongsup Song en Haibei Jiang van de University of California San Diego.

Het onderzoek werd ondersteund door het National Institute of Mental Health, de Brain Research Foundation, de Mary K. Chapman Foundation, de Jesse & Caryl Philips Foundation, de National Institutes of Health-National Cancer Institute en de Waitt Foundation.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.11.029