July 31, 2003
La Jolla, CA – Een enzym dat jarenlang door wetenschappers is bestudeerd, kan voorkomen dat zich kluwens van eiwitten vormen in de zenuwcellen van de hersenen – zoals gebeurt bij patiënten met de leeftijdsafhankelijke ziekte van Alzheimer, volgens een onderzoek door onderzoekers van het Salk Institute, Beth Israel Deaconess Medisch Centrum en Harvard Medical School.
Deze bevindingen over het enzym Pin1 verschijnen in het tijdschrift Nature van 31 juli 2003 en bieden nieuwe inzichten in de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve aandoeningen. Ze markeren een van de meest significante genetische relaties die tot nu toe zijn gevonden met de ziekte van Alzheimer, en kunnen uiteindelijk leiden tot nieuwe therapieën om deze verwoestende aandoeningen te helpen voorkomen en behandelen.
"We hebben nu aangetoond dat Pin1 (prolylisomerase) een centrale rol speelt bij de bescherming tegen leeftijdsafhankelijke neurodegeneratie", zegt Dr. Kun Ping Lu, celbioloog van Beth Israel, universitair hoofddocent geneeskunde aan de Harvard Medical School en hoofdauteur van het onderzoek. "Dit maakt een overtuigend argument dat dit enzym in aanmerking moet worden genomen in toekomstige studies naar de ziekte van Alzheimer."
"Dit is een opwindende vooruitgang in ons begrip van neurodegeneratieve ziekten", voegt hij eraan toe Tony Jager hoogleraar moleculaire genetica aan het Salk Institute en ontdekker (met Lu) van Pin1. "Toen we Pin1 voor het eerst begonnen te bestuderen, wisten we dat alle dierlijke cellen dit enzym hadden en dat het waarschijnlijk belangrijk zou zijn, maar we hadden geen idee dat het een cruciale rol zou blijken te spelen bij het gezond houden van neuronen in de hersenen."
De ziekte van Alzheimer, de meest voorkomende oorzaak van dementie bij oudere mensen, treft naar schatting 4 miljoen mensen in de VS, een aantal dat naar verwachting de komende jaren aanzienlijk zal toenemen naarmate de babyboomgeneratie ouder wordt. Sinds autopsies van Alzheimerpatiënten voor het eerst bosjes 'klitten' in de neuronen van de hersenen aan het licht brachten, hebben onderzoekers de mogelijkheid bestudeerd dat overexpressie van een gen verantwoordelijk was voor deze gang van zaken. Dit nieuwe onderzoek vertegenwoordigt het eerste genetische bewijs dat in plaats daarvan leeftijdsafhankelijke neurodegeneratieve ziekten ontstaan omdat een gen ontbreekt.
Tangles zijn trossen van een lang, vezelig eiwit dat tau wordt genoemd. In gezonde hersenen dient tau om zowel de "steiger" -systemen die neuronen hun structuur en functie geven, samen te stellen en te ondersteunen. Als onderdeel van hun normale functie worden fosfaten routinematig toegevoegd aan en verwijderd uit tau via processen die bekend staan als fosforylering en defosforylering. Bij bepaalde neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer, raakt tau echter belast met overtollige fosfaatmoleculen, waardoor het eiwit van vorm verandert en tot vezels clustert. Deze vezels raken verward en geknoopt en vormen rigide structuren die uiteindelijk leiden tot de vernietiging van de aangetaste neuronen in bepaalde delen van de hersenen, wat resulteert in symptomen van dementie.
Voer het Pin1-enzym in. Sinds Lu en Hunter het enzym in 1995 hebben geïdentificeerd, hebben reageerbuisstudies aangetoond dat Pin1 het vermogen heeft om defosforylering van tau te bevorderen en het in zijn oorspronkelijke vorm te herstellen. Deze bevinding bracht de wetenschappers ertoe te veronderstellen dat Pin1 ook de vorming van knopen en de resulterende neurodegeneratie zou kunnen voorkomen. In deze nieuwe studie testten de onderzoekers deze hypothese door Pin1-expressieprofielen in verschillende hersengebieden van zowel gezonde individuen als patiënten met de ziekte van Alzheimer te vergelijken. De onderzoekers creëerden ook een knock-out muismodel om de gevolgen te bestuderen van het volledig verwijderen van het Pin1-gen.
Hun resultaten gaven duidelijk aan dat Pin1 nodig is om ervoor te zorgen dat neuronen normaal functioneren en om te voorkomen dat ze ten prooi vallen aan leeftijdsgebonden neurodegeneratie. "Onze bevindingen toonden aan dat Pin1-expressie omgekeerd correleert met neuronale kwetsbaarheid voor degeneratie in normale hersenen, en met de daadwerkelijke vorming van knopen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer", zegt Lu. "Bovendien ontdekten we dat in de Pin1-knock-outmuis de verwijdering van het Pin1-gen alleen voldoende was om veel leeftijdsafhankelijke neurodegeneratieve veranderingen te veroorzaken."
Deze studie werd gefinancierd door subsidies van de National Institutes of Health.
Het Salk Institute for Biological Studies, gevestigd in La Jolla, Californië, is een onafhankelijke non-profitorganisatie die zich inzet voor fundamentele ontdekkingen in de levenswetenschappen, de verbetering van de menselijke gezondheid en omstandigheden, en de opleiding van toekomstige generaties onderzoekers. Jonas Salk, MD, richtte het instituut op in 1960 met een schenking van land van de stad San Diego en de financiële steun van de March of Dimes Birth Defects Foundation.
Bureau voor communicatie
Tel: (858) 453-4100
pers@salk.edu
