Nieuwe rol voor een aanjager van uitgezaaide kankers

Nieuwe rol voor een aanjager van uitgezaaide kankers

Salk-wetenschappers ontdekken het mechanisme van een gen om kankertherapie beter te richten

LA JOLLA - Uitgezaaide eierstok-, prostaat- en borstkanker zijn notoir moeilijk te behandelen en vaak dodelijk. Nu hebben onderzoekers van het Salk Institute een nieuwe rol onthuld voor het CDK12-eiwit. De bevindingen werden gepubliceerd in de gedrukte versie van Genen en ontwikkeling april 1, 2019.

"Ongeveer 3-5 procent van de prostaat-, eierstok- en borstkankers bevatten mutaties in het CDK12-gen, en recente studies hebben aangetoond dat deze subset uniek reageert op immunotherapie-medicijnen, terwijl de meerderheid van deze kankers niet reageert", zegt professor Salk. Katherine Jones, senior auteur van het artikel. "Dit suggereert dat voor de meerderheid van deze kankers die geen CDK12-mutatie hebben, chemische remmers van CDK12 kunnen worden gebruikt om de kanker gemakkelijker te doden door chemotherapie, en mogelijk ook gevoeliger voor immunotherapiebehandelingen." De resultaten suggereren dat het een medicijndoel zou kunnen zijn voor veel kankers die zich door het lichaam hebben verspreid.

Door de rol van CDK12 bij het beschermen van de cellen tegen chemotherapie te analyseren, ontdekte het team een ​​nieuwe groep genen die worden gecontroleerd door CDK12, waaronder veel genen die worden gereguleerd door een ander eiwit genaamd mTORC1, dat het metabolisme van kankercellen regelt. En hoewel CDK12 zich voornamelijk in de kern van de cel bevindt, werkt het samen met mTORC1 om het translatieproces te beheersen - een belangrijke stap in het creëren van een nieuw eiwit in de cel.

"CDK12 is een recent geïdentificeerd gen dat de expressie regelt van genen die nodig zijn voor DNA-reparatie, maar het gedetailleerde mechanisme en de functie ervan worden nog maar net onderzocht", zegt eerste auteur Seung Choi, een voormalig stafwetenschapper en een huidige Salk-onderzoeksmedewerker. "Daarom, als CDK12 wordt geremd, kan de cel het DNA niet efficiënt repareren en zijn de cellen vatbaarder om te sterven als reactie op chemotherapie. We wilden begrijpen hoe CDK12 betrokken zou kunnen zijn bij kanker om de behandelingsopties voor kanker vooruit te helpen."

In samenwerking met het lab van Salk Professor Alan Saghatelian, was het team in staat om specifieke genen te identificeren die werden gereguleerd door CDK12 op het niveau van vertaling. Enkele honderden genen bleken op deze nieuwe manier te worden gecontroleerd door CDK12, waarvan er vele verband houden met de groei van kankercellen.

Tot verbazing van de onderzoekers waren veel van de andere nieuw geïdentificeerde CDK12-gereguleerde genen cruciaal voor celdeling (mitose). Microscopie-beeldvormingsstudies door Seongjae Kim, een postdoctoraal fellow bij Salk, onthulden dat CDK12 de chromosomen hielp condenseren en vervolgens scheiden om twee afzonderlijke cellen te worden. Deze rol voor CDK12 in de expressie van een heel netwerk van genen die nodig zijn voor mitose was volledig onbekend.

"We hebben een nieuw vertaalpad ontdekt waarvan niemand wist dat het bestond, dat wordt gebruikt door veel van de factoren die een rol spelen bij celdeling, met name het scheiden van de chromosomen", zegt Jones, die de Edwin K. Hunter-stoel bekleedt in de Regelgevend Biologisch Laboratorium. "Deze nieuwe informatie over de rol van CDK12 helpt ons te begrijpen hoe kankercellen gedesorganiseerd zijn, en ook hoe chemische remmers van CDK12 kunnen helpen kankercellen te doden. De bevindingen suggereren dat gerichte remmers van CDK12 mogelijk ook delen van de mTOR-route blokkeren en synergiseren met mTOR-remmers of mitotische remmers die belangrijke componenten zijn van de huidige therapieën."

De wetenschappers bestuderen nu hoe CDK12 wordt geremd in normale cellen, wat nieuwe benaderingen zou kunnen suggereren voor het blokkeren van CDK12-activiteit bij uitgezaaide kankerceltherapie.

Andere auteurs waren onder meer Thomas F. Martinez, Seongjae Kim, Cynthia Donaldson, Maxim N. Shokhirev en Alan Saghatelian.

Het werk werd gefinancierd door The Jean Hahn Hardy Fellowship, de Salk Alumni Fellowship, de Pioneer Fund Scholar Awards, de National Institutes of Health (NRSA F32GM123685, 5R01HD092215 en R01CA125535).

DOI: 10.1101/gad.322339.118