Nieuw onderzoek legt uit hoe antidepressiva kunnen beschermen tegen infecties en sepsis

Nieuw onderzoek legt uit hoe antidepressiva kunnen beschermen tegen infecties en sepsis

Wetenschappers van Salk ontdekken dat SSRI Prozac de immuunreactie reguleert en sepsis bij muizen voorkomt, wat een potentieel nieuw gebruik voor het populaire medicijn aantoont

LA JOLLA—Antidepressiva zoals Prozac worden vaak voorgeschreven om psychische stoornissen te behandelen, maar nieuw onderzoek suggereert dat ze ook kunnen beschermen tegen ernstige infecties en levensbedreigende sepsis. Wetenschappers van het Salk Institute hebben nu ontdekt hoe de medicijnen het immuunsysteem kunnen reguleren en kunnen beschermen tegen infectieziekten. Dit zijn inzichten die kunnen leiden tot een nieuwe generatie levensreddende behandelingen en de wereldwijde paraatheid voor toekomstige pandemieën kunnen verbeteren.

De Salk-studie volgt op recente bevindingen dat gebruikers van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) zoals Prozac minder ernstige COVID-19-infecties hadden en minder kans hadden om langdurige COVID te ontwikkelen. Een andere studie vond dat Prozac, ook bekend als fluoxetine, effectief was in het beschermen van muizen tegen sepsis, een levensbedreigende aandoening waarbij het immuunsysteem van het lichaam overdreven reageert op een infectie en multi-orgaanfalen of zelfs de dood kan veroorzaken. Door een mechanisme te identificeren om de verrassende afweerversterkende effecten van fluoxetine te verklaren, hebben Salk-onderzoekers fluoxetine en mogelijk andere SSRI's dichter bij klinische tests gebracht voor gebruik tegen infecties en immuunstoornissen.

De bevindingen werden gepubliceerd in Wetenschap Advances op februari 14, 2025.

"Bij de behandeling van een infectie zou de optimale behandelingsstrategie er een zijn die de bacterie of het virus doodt en tegelijkertijd onze weefsels en organen beschermt", zegt professor Janelle Ayres, houder van de Salk Institute Legacy Chair en Howard Hughes Medical Institute Investigator. "De meeste medicijnen die we in onze gereedschapskist hebben, doden ziekteverwekkers, maar we waren verheugd om te ontdekken dat fluoxetine ook weefsels en organen kan beschermen. Het is in feite een aanvalsspel en verdediging, wat ideaal is en vooral spannend om te zien in een medicijn waarvan we al weten dat het veilig is voor gebruik bij mensen.”

Terwijl ons immuunsysteem zijn best doet om ons te beschermen tegen infecties, kan het soms overreageren. Bij sepsis raakt de ontstekingsreactie zo uit de hand dat het de eigen weefsels en organen van een persoon beschadigt tot het punt van falen. Deze overreactie is ook kenmerkend voor ernstige COVID-19-ziekte.

Een voor de hand liggende oplossing zou vermoedelijk zijn om de ontstekingsreactie te onderdrukken, maar dat kan patiënten juist kwetsbaarder maken voor hun eerste infectie, en vatbaarder voor nieuwe. Timing is ook cruciaal, aangezien immunosuppressieve medicijnen toegediend moeten worden voordat er weefselschade is opgetreden.

Een ideale behandeling zou daarentegen 1) proactief de intensiteit en duur van de immuunreactie controleren om lichamelijke schade te voorkomen en 2) de infectie doden die het lichaam in eerste instantie in gevaar brengt.

Om te begrijpen wat SSRI's in deze context zouden kunnen doen, bestudeerden de onderzoekers muizen met bacteriële infecties en verdeelden ze in twee categorieën: de ene voorbehandeld met fluoxetine en de andere niet. Opwindend genoeg zagen ze dat de muizen die voorbehandeld waren met fluoxetine beschermd waren tegen sepsis, schade aan meerdere organen en de dood. Het team lanceerde vervolgens een reeks vervolgexperimenten om deze effecten te begrijpen.

Eerst maten ze het aantal bacteriën in elke muizenpopulatie acht uur na infectie. Muizen die behandeld werden met fluoxetine hadden in dit stadium minder bacteriën, wat duidt op een minder ernstige infectie. De bevindingen toonden aan dat fluoxetine antimicrobiële eigenschappen had, waardoor het de bacteriële groei kon beperken.

Vervolgens maten de onderzoekers de niveaus van verschillende ontstekingsmoleculen in elke groep. Ze zagen meer ontstekingsremmende IL-10 in hun voorbehandelde populaties en leidden af ​​dat IL-10 sepsis-geïnduceerde hypertriglyceridemie voorkwam, een aandoening waarbij het bloed te veel vette triglyceriden bevat. Hierdoor kon het hart de juiste metabolische staat behouden, waardoor de muizen werden beschermd tegen infectie-geïnduceerde morbiditeit en mortaliteit.

Het team koppelde deze IL-10-afhankelijke bescherming tegen schade aan meerdere organen en overlijden los van hun eerdere ontdekking van de antimicrobiële effecten van fluoxetine. Daarmee onthulden ze het dubbele potentieel van het medicijn: 1) het doden van ziekteverwekkers en 2) het verlichten van infectie-geïnduceerde schade aan het lichaam.

Om te begrijpen hoe de invloed van fluoxetine op serotonineniveaus kan bijdragen aan deze effecten, keken de onderzoekers ook naar twee nieuwe muizenpopulaties: beide werden voorbehandeld met fluoxetine, maar de ene had circulerende serotonine, terwijl de andere dat niet had. Circulerende serotonine is een kleine chemische boodschapper die door je hersenen en lichaam reist om zaken als stemming, slaap en pijn te reguleren, en is het belangrijkste doelwit voor de mentale gezondheidseffecten van fluoxetine. Ze ontdekten dat de positieve gezondheidsresultaten van fluoxetine helemaal niet gerelateerd aan circulerende serotonine—ongeacht of de muizen serotonine in hun bloed hadden, ondervonden ze dezelfde infectiewerende voordelen van fluoxetine.

"Dat was echt onverwacht, maar ook heel spannend", zegt Robert Gallant, de eerste auteur van de studie en voormalig student-onderzoeker in het lab van Ayres. "Weten dat fluoxetine de immuunreactie kan reguleren, het lichaam kan beschermen tegen infecties, en een antimicrobieel effect hebben, geheel onafhankelijk van circulerende serotonine, is een enorme stap in de richting van het ontwikkelen van nieuwe oplossingen voor levensbedreigende infecties en ziekten. Het laat ook echt zien hoeveel er nog te leren valt over SSRI's."

Ayres en Gallant zeggen dat hun volgende stap is om fluoxetine doseringsregimes te onderzoeken die geschikt zijn voor septische personen. Ze zijn ook benieuwd of andere SSRI's dezelfde effecten kunnen hebben.

"Fluoxetine, een van de meest voorgeschreven medicijnen in de Verenigde Staten, bevordert de samenwerking tussen gastheer en pathogeen om te verdedigen tegen infectie-geïnduceerde ziekte en sterfte", zegt Ayres, tevens hoofd van Molecular and Systems Physiology Laboratories bij Salk. "Het vinden van dubbele beschermende en defensieve effecten in een hergebruikt medicijn is echt spannend."

Andere auteurs zijn Karina Sanchez, Emeline Joulia en Christian Metallo van Salk en Jessica Snyder van de Universiteit van Washington.

Het werk werd ondersteund door de National Institutes of Health (DPI AI144249, R01 AI14929, F31 AI169988, T32 GM007240-43, T32 GM133351, NCI CCSG: P30CA014195) en de NOMIS Foundation.

DOI: 10.1126/sciadv.adu4034