Hoe zwaarlijvigheid het immuunsysteem en de reactie op immunotherapie kan herprogrammeren - en hoe u dat kunt veranderen

Hoe zwaarlijvigheid het immuunsysteem en de reactie op immunotherapie kan herprogrammeren - en hoe u dat kunt veranderen

Onderzoekers hebben ontdekt waarom immuunbehandelingen voor allergieën en astma mogelijk niet zo effectief zijn bij zwaarlijvige muizen en mensen

LA JOLLA—Wanneer muizen met atopische dermatitis, een veel voorkomende vorm van allergische huidontsteking, worden behandeld met geneesmiddelen die zich richten op het immuunsysteem, geneest hun verdikte, jeukende huid over het algemeen snel. Maar wetenschappers hebben nu ontdekt dat dezelfde behandeling bij zwaarlijvige muizen hun huid in plaats daarvan verslechtert. Dat komt omdat obesitas de moleculaire onderbouwing van allergische ontstekingen verandert, zowel bij muizen als bij mensen.

Voor de nieuwe studie werkten onderzoekers van het Salk Institute, Gladstone Institutes en UC San Francisco (UCSF) samen. Hun bevindingen, gerapporteerd in het tijdschrift NATUUR op 30 maart 2022, licht werpen op hoe obesitas het immuunsysteem kan veranderen en, mogelijk, hoe clinici allergieën en astma bij zwaarlijvige mensen beter kunnen behandelen.

"Onze bevindingen laten zien hoe verschillen in onze individuele metabole toestanden een grote invloed kunnen hebben op ontstekingen, en hoe beschikbare medicijnen de gezondheidsresultaten kunnen verbeteren", zegt professor Salk. Ronald Evans, co-senior auteur, directeur van Salk's Gene Expression Laboratory, en de March of Dimes Chair in Molecular and Developmental Biology in Salk.

"We leven in een tijdperk waarin de snelheid van zwaarlijvigheid over de hele wereld toeneemt", zegt professor Alex Marson, co-senior auteur en directeur van het Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology. "Veranderingen in voeding en lichaamssamenstelling kunnen het immuunsysteem beïnvloeden, dus we moeten nadenken over hoe ziekten waarbij het immuunsysteem betrokken is, van persoon tot persoon kunnen verschillen."

Verschillende soorten T-celreacties

A recente studie geschat dat ongeveer de helft van de volwassenen in de Verenigde Staten tegen het jaar 2030 als zwaarlijvig zal worden geclassificeerd. Onderzoekers weten ook dat zwaarlijvigheid, soms geclassificeerd als een chronische ontstekingstoestand, het immuunsysteem op talloze manieren verandert. Artsen hebben gemeld dat mensen met obesitas vaak verschillende ziekteverlopen lijken te hebben – van infecties en allergieën tot kanker – en verschillend reageren op sommige behandelingen.

Tijdens zijn afstudeerstudie aan Salk en daaropvolgend onderzoek in het Marson-lab, eerste auteur Sagar Bapat- nu patholoog en faculteit aan UCSF - wilde op moleculair niveau weten hoe zwaarlijvigheid atopische dermatitis beïnvloedde. Hij ontdekte dat wanneer muizen zwaarlijvig werden gemaakt door een vetrijk dieet te eten voorafgaand aan de inductie van dermatitis, ze een ernstiger ziekte ontwikkelden dan magere dieren. Om te begrijpen waarom, analyseerden hij en zijn collega's de immuuncellen en moleculen die in elke groep muizen actief waren.

"Wat we verwachtten te zien bij de zwaarlijvige muizen was gewoon een grotere mate van dezelfde soort ontsteking", zegt Bapat. "In plaats daarvan zagen we een heel ander soort ontsteking."

De helper-T-cellen van het lichaam, die helpen beschermen tegen infectie maar ook overactief worden bij auto-immuunziekten of allergieën, kunnen in drie klassen worden ingedeeld:_H1, T_H2, en T_H17 cellen. Wetenschappers hadden atopische dermatitis als een T_H2 ziekte; dat betekent de T_H2 cellen zijn degenen die de huidontsteking veroorzaken.

Bij magere muizen met atopische dermatitis ontdekten Bapat en zijn collega's inderdaad dat de T_H2 cellen waren actief. Bij zwaarlijvige muizen met dezelfde aandoening echter T_H17 cellen werden geactiveerd. Op moleculair niveau betekende dit dat atopische dermatitis totaal anders was bij de zwaarlijvige muizen, wat de vraag deed rijzen of de medicijnen die werken bij magere dieren ook effectief zouden zijn bij zwaarlijvige dieren.

De effectiviteit van een medicijn veranderen

In de afgelopen jaren hebben wetenschappers medicijnen ontwikkeld die gericht zijn op de behandeling van atopische dermatitis door de reactie van T_H2 cellen. Toen Bapat en zijn collega's zwaarlijvige muizen met een van deze medicijnen behandelden, verlichtte het niet alleen hun atopische dermatitis niet, het maakte de ziekte zelfs aanzienlijk erger.

"De behandeling werd een robuuste antibehandeling", zegt Bapat. "Dit suggereert dat je een identieke tweeling met dezelfde ziekte naar het ziekenhuis kunt laten komen, maar als de ene zwaarlijvig is en de andere mager, zal hetzelfde medicijn misschien niet bij beide werken."

De onderzoekers vermoedden dat disfunctie in een eiwit genaamd PPARy (PPAR-gamma) het verband tussen obesitas en ontsteking zou kunnen bemiddelen. In 1995 ontdekten Evans en zijn team dat PPARγ een meesterregulator van vetcellen was en een doelwit van een goedgekeurd medicijn voor diabetes.

Toen de wetenschappers zwaarlijvige muizen met atopische dermatitis behandelden met een van deze PPARγ-activerende medicijnen, rosiglitazon genaamd, verbeterde de huid van de dieren en schakelde het moleculaire profiel van hun ziekte terug van T_H17 tot T_H2 ontstekingen. Bovendien waren de drugs gericht op de T_H2 ontstekingen waren toen, bijna zoals bij magere muizen, in staat om de atopische dermatitis van de zwaarlijvige dieren te verbeteren.

"In wezen hebben we zwaarlijvige muizen immunologisch 'ontvet' zonder hun lichaamsgewicht te veranderen", zegt Bapat.

Terug naar Patiënten

Het team analyseerde ook gegevens van menselijke patiënten met een allergische aandoening, waaronder 59 patiënten met atopische dermatitis en honderden mensen met astma (een andere aandoening waarbij op dezelfde manier een reactie van het immuunsysteem optreedt) die deelnamen aan een groot bestaand longitudinaal onderzoek. Ze ontdekten dat zwaarlijvige mensen meer kans hadden op T_H17 ontsteking of verminderde tekenen van de verwachte T_H2 ontstekingen.

Hoewel meer studies bij mensen nodig zijn, wijzen de gegevens erop dat zwaarlijvigheid bij zowel mensen als muizen een omschakeling in ontsteking veroorzaakt die gevolgen heeft voor de pathologie van allergische aandoeningen en de effectiviteit van immuuntherapieën die gericht zijn op T_H2-geassocieerde ontsteking.

"Waar we nu meer over willen weten, is hoe de T-celwisseling precies gebeurt", zegt universitair hoofddocent Je Zheng, co-senior auteur en lid van het NOMIS Centrum voor Immunobiologie en Microbiële Pathogenese in Salk. "Er zijn hier meer details te ontdekken die relevant kunnen zijn voor een groot aantal ziekten die verband houden met allergie en astma."

De nieuwe studie wijst echter al op het nut van het combineren van de therapie die gericht is op T_H2-ontsteking met een PPARγ-medicijn zoals rosiglitazon om zwaarlijvige patiënten met atopische dermatitis te behandelen.

"Dit is een geval waarin onze wetenschappelijke ontdekking een zeer veilige en snelle toepassing zou kunnen hebben op therapie bij mensen", zegt Evans. "Onze preklinische bevindingen suggereren dat deze reeds door de FDA goedgekeurde medicijnen bij bepaalde patiënten een uniek co-behandelingsvoordeel kunnen hebben."

Andere auteurs waren onder meer Yuqiong Liang, Carmen Zhou, Christina Chang, Annette Atkins, Ruth Yu, Michael Downes en Sihao Liu van Salk; Caroline Whitty, Cody Mowery, Arum Yoo, Zewen Jiang, Michael Peters, Ian Vogel, Vinh Nguyen, Zhongmei Li, Wandi Zhu, Xin Ren, Wenli Qui, Sarah Gayer, Chang Liu, Marlys Fassett, Jarish Cohen, Mark Ansel, Prescott Woodruff , John Fahy en Chun Jimmie Ye van UC San Francisco; Ling-juan Zhang, Laura Crotty Alexander en Richard Gallo van UC San Diego; Annette Hastie van Wake Forest University; Helen He, Emma Guttman-Yassky en Dean Sheppard van de Icahn School of Medicine op de berg Sinaï; Eun Jung Choi en In-Kyu Lee van Kyungpook National University; Jamie Sturgill en Barbara Nikolajczyk van de Universiteit van Kentucky; Jae Myoung Suh van KAIST; en Christopher Liddle van de Universiteit van Sydney.

Het werk werd gefinancierd door de National Institutes of Health (F30 DK096828, T32 GM007198, R38 HL143581, K38 HL154202, U01AI52038, R01AI53185, R01AR076082, R01DK121760, R37AI052453, DK057978 , DK120480, HL147835, HL105278, CA014195, AI107027, AI151123, AI154919, OD023689 , P30 DK063720 en P42ES010337), de American Health Association (16BGIA27790079), een VA BLR&D Career Development Award (IK2BX001313), de NOMIS Foundation, de Foundation Leducq, de Don and Lorraine Freeberg Foundation, de David C. Copley Foundation, de Crohn's and Colitis Foundation, de Albert G. en Olive H. Schlink Foundation, het Burroughs Wellcome Fund, de Chan Zuckerberg Biohub, een Lloyd J. Old STAR-beurs voor kankeronderzoek, het Innovative Genomics Institute, de Simons Foundation, het Parker Institute for Cancer Immunotherapy , het National Cancer Institute (CA014195) en het James B. Pendleton Charitable Trust.

Over Gladstone Instituten:

Om ervoor te zorgen dat ons werk het grootste goed doet, Gladstone-instituten richt zich op aandoeningen met diepgaande medische, economische en sociale gevolgen - onopgeloste ziekten. Gladstone is een onafhankelijke, non-profit life science onderzoeksorganisatie die visionaire wetenschap en technologie gebruikt om ziekten te overwinnen. Het heeft een academische band met de University of California, San Francisco.

Over UCSF:

De University of California, San Francisco (UCSF) richt zich uitsluitend op de gezondheidswetenschappen en zet zich in voor de wereldwijde bevordering van gezondheid door middel van geavanceerd biomedisch onderzoek, universitair onderwijs in de levenswetenschappen en gezondheidsberoepen, en excellentie in patiëntenzorg. UCSF Gezondheid, dat dienst doet als het primaire academische medische centrum van UCSF, omvat vooraanstaande gespecialiseerde ziekenhuizen en andere klinische programma's, en heeft vestigingen in de hele Bay Area. Meer informatie op ucsf.edu, of bekijk onze Informatieblad.

Over het Salk Instituut voor Biologische Studies:

Elke kuur heeft een startpunt. Het Salk Institute belichaamt de missie van Jonas Salk om dromen waar te maken. De internationaal gerenommeerde en bekroonde wetenschappers onderzoeken de fundamenten van het leven, op zoek naar nieuwe inzichten in neurowetenschappen, genetica, immunologie, plantenbiologie en meer. Het instituut is een onafhankelijke non-profitorganisatie en een architectonisch monument: klein van keuze, intiem van aard en onbevreesd voor elke uitdaging. Of het nu gaat om kanker of Alzheimer, veroudering of diabetes, bij Salk beginnen genezingen. Meer informatie op: salk.edu.