Experimenteel medicijn gericht op de ziekte van Alzheimer vertoont anti-verouderingseffecten

Experimenteel medicijn gericht op de ziekte van Alzheimer vertoont anti-verouderingseffecten

Het Salk-team vindt een molecuul dat de klok vertraagt ​​op belangrijke aspecten van veroudering bij dieren

LA JOLLA – Onderzoekers van het Salk Institute hebben ontdekt dat een experimenteel kandidaat-geneesmiddel gericht is op het bestrijden van Alzheimer ziekte heeft tal van onverwachte anti-verouderingseffecten bij dieren.

Het Salk-team bouwde voort op hun eerdere ontwikkeling van een kandidaat-geneesmiddel, genaamd J147, dat een andere aanpak kiest door zich te richten op de belangrijkste risicofactor van Alzheimer: ouderdom. In het nieuwe werk toonde het team aan dat het kandidaat-geneesmiddel goed werkte in een muismodel van veroudering dat doorgaans niet wordt gebruikt in onderzoek naar Alzheimer. Toen deze muizen werden behandeld met J147, hadden ze een beter geheugen en cognitie, gezondere bloedvaten in de hersenen en andere verbeterde fysiologische kenmerken, zoals beschreven op 12 november 2015 in het tijdschrift Veroudering.

"Aanvankelijk was de aanleiding om dit medicijn te testen in een nieuw diermodel dat meer leek op 99 procent van de gevallen van Alzheimer", zegt Antonio Currais, de hoofdauteur en een lid van Professor van David Schubert Laboratorium voor Cellulaire Neurobiologie bij Salk. "We hadden niet voorspeld dat we dit soort anti-verouderingseffect zouden zien, maar J147 liet oude muizen eruit zien alsof ze jong waren, op basis van een aantal fysiologische parameters."

De ziekte van Alzheimer is een progressieve hersenaandoening, onlangs gerangschikt als de derde belangrijkste doodsoorzaak in de Verenigde Staten en treft meer dan vijf miljoen Amerikanen. Het is ook de meest voorkomende oorzaak van dementie bij oudere volwassenen, volgens de National Institutes of Health. Hoewel de meeste medicijnen die in de afgelopen 20 jaar zijn ontwikkeld, zich richten op de amyloïde plaque-afzettingen in de hersenen (die een kenmerk van de ziekte zijn), zijn er maar weinig effectief gebleken in de kliniek.

"Terwijl de meeste medicijnen zich in het verleden ontwikkelden, richten de 20-jaren zich op de amyloïde plaque-afzettingen in de hersenen (wat een kenmerk is van de ziekte), geen enkele is effectief gebleken in de kliniek", zegt Schubert, senior auteur van de studie.

Enkele jaren geleden begonnen Schubert en zijn collega's de behandeling van de ziekte vanuit een nieuwe invalshoek te benaderen. In plaats van zich op amyloïde te richten, besloot het lab zich te richten op de belangrijkste risicofactor voor de ziekte: ouderdom. Met behulp van op cellen gebaseerde schermen tegen ouderdomsgerelateerde hersentoxiciteit, synthetiseerden ze J147.

Eerder ontdekte het team dat J147 geheugenverlies en de ziekte van Alzheimer kan voorkomen en zelfs ongedaan kan maken bij muizen die een versie hebben van de overgeërfde vorm van Alzheimer, het meest gebruikte muismodel. Deze vorm van de ziekte omvat echter slechts ongeveer 1 procent van de gevallen van Alzheimer. Voor alle anderen is ouderdom de belangrijkste risicofactor, zegt Schubert. Het team wilde de effecten van het kandidaat-geneesmiddel onderzoeken op een muizenras dat snel veroudert en een versie van dementie ervaart die meer lijkt op de leeftijdsgebonden menselijke aandoening.

In dit laatste werk gebruikten de onderzoekers een uitgebreide reeks testen om de expressie van alle genen in de hersenen te meten, evenals meer dan 500 kleine moleculen die betrokken zijn bij het metabolisme in de hersenen en het bloed van drie groepen van de snel verouderende muizen. De drie groepen snel verouderende muizen omvatten een set die jong was, een set die oud was en een set die oud was maar J147 voedde naarmate ze ouder werden.

De oude muizen die J147 ontvingen, presteerden beter op geheugen- en andere cognitietests en vertoonden ook robuustere motorische bewegingen. De muizen die met J147 werden behandeld, hadden ook minder pathologische tekenen van Alzheimer in hun hersenen. Belangrijk is dat vanwege de grote hoeveelheid verzamelde gegevens over de drie groepen muizen, het mogelijk was om aan te tonen dat veel aspecten van genexpressie en metabolisme in de oude muizen die met J147 werden gevoed, sterk leken op die van jonge dieren. Deze omvatten markers voor een verhoogd energiemetabolisme, verminderde hersenontsteking en verlaagde niveaus van geoxideerde vetzuren in de hersenen.

Een ander opmerkelijk effect was dat J147 het lekken van bloed uit de microvaatjes in de hersenen van oude muizen voorkwam. "Beschadigde bloedvaten zijn een algemeen kenmerk van veroudering in het algemeen, en bij de ziekte van Alzheimer is het vaak veel erger", zegt Currais.

Currais en Schubert merken op dat hoewel deze onderzoeken een nieuwe en opwindende benadering vertegenwoordigen van de ontdekking van geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer en dierproeven in de context van veroudering, de enige manier om de klinische relevantie van het werk aan te tonen, is om J147 te verplaatsen naar klinische proeven bij mensen voor de ziekte van Alzheimer.

"Als bewezen is dat het veilig en effectief is voor de ziekte van Alzheimer, zou het schijnbare anti-verouderingseffect van J147 een welkom voordeel zijn", voegt Schubert eraan toe. Het team streeft ernaar om volgend jaar met menselijke proeven te beginnen.

Andere auteurs op het papier zijn Oswald Quehenberger van de University of California, San Diego; en Joshua Goldberg, Catherine Farrokhi, Max Chang, Marguerite Prior, Richard Dargusch, Daniel Daugherty en Pamela Maher van het Salk Institute.

Deze studie werd ondersteund door de Salk Institute Pioneer Fund Postdoctoral Scholar Award en de Salk Nomis Fellowship Award, beurzen van de Hewitt Foundation en Bundy Foundation, en subsidies van de Burns Foundation en NIH.

Salk heeft een uitgegeven patent op J147 in licentie gegeven aan Abrexa Pharmaceuticals.