Coöperatieve eiwitten helpen het immuunsysteem indringers te identificeren en aan te vallen

Coöperatieve eiwitten helpen het immuunsysteem indringers te identificeren en aan te vallen

Salk-wetenschappers bepalen hoe drie varianten van een eiwitcomplex pathogeenspecifieke immuunreacties bij muizen coördineren; bevindingen kunnen leiden tot nieuwe therapieën voor ontstekingen

LA JOLLA – Bacteriën, parasieten, virussen – het immuunsysteem bestrijdt ze allemaal. Aan de frontlinie van de menselijke immuunrespons bevinden zich cellen die macrofagen worden genoemd en die verantwoordelijk zijn voor het correct identificeren van indringers en vervolgens bepalen hoe het hele immuunsysteem reageert. Onderzoekers van het Salk Institute hebben nu een moleculair mechanisme ontdekt dat macrofagen helpt een gecoördineerde respons op te zetten die is afgestemd op een specifieke immuunuitdaging.

Het activeren van macrofagen vereist het werk van drie versies van een eiwitcomplex genaamd SWI/SNF: cBAF, ncBAF en PBAF. Wetenschappers wisten al dat deze varianten enigszins verschillende structuren hadden, maar de nieuwe bevindingen laten zien dat deze verschillen echte functionele gevolgen hebben. Salk-onderzoekers ontdekten dat elke variant een duidelijke rol speelt bij het initiëren van de reacties van macrofagen op indringers en, bijgevolg, hoe het immuunsysteem ontstekingen reguleert.

Door deze SWI/SNF-varianten in kaart te brengen heeft het team nieuwe immuunsysteemmechanismen onthuld waarop therapieën kunnen worden ingezet om ontstekingen te reguleren die verband houden met aandoeningen als sepsis, cytokinestorm, COVID-19 en nog veel meer.

De bevindingen werden gepubliceerd in Immuniteit juni 5, 2024.

“Macrofagen zijn onze eerste verdedigingslinie en de recruiters voor adaptieve immuuncellen, dus begrijpen hoe ze werken is de sleutel tot het begrijpen van onze immuunrespons”, zegt Diana Hargreaves, senior auteur en universitair hoofddocent bij Salk. “Als we erachter kunnen komen hoe macrofagen hun reacties afstemmen op een bepaald immuunsignaal, zullen we een beter idee hebben van hoe we ze therapeutisch kunnen targeten om wenselijk gedrag van het immuunsysteem te creëren.”

Macrofagen zijn de eersten die een indringer in het lichaam waarnemen, dus het is hun verantwoordelijkheid om de indringer nauwkeurig te identificeren en de rest van de reactie van het immuunsysteem te instrueren. Om ervoor te zorgen dat de juiste reactie wordt geactiveerd, hebben macrofagen zeer specifieke interne signalering nodig.

Elke macrofaag bevat een reeks identiteitsvormende instructies gecodeerd in DNA-strengen, die rond eiwitcomplexen zijn gewikkeld die histonen worden genoemd en vervolgens in een 3D-structuur zijn gewikkeld die chromatine wordt genoemd. Veranderingen in histonen en chromatine hebben invloed op de identiteit van een cel, omdat hun aanpassingen stukken DNA die verantwoordelijk zijn voor het gedrag van de cel kunnen blootleggen of verbergen.

Het was al bekend dat het SWI/SNF-eiwitcomplex dergelijke veranderingen doorvoert, maar het was onduidelijk of elk van de drie varianten dit op een unieke manier deed of tot verschillend macrofaaggedrag leidde. Om meer te weten te komen over de SWI/SNF-varianten observeerden de onderzoekers hoe macrofagen in muizen reageerden op bacteriële infecties en besteedden ze veel aandacht aan verschillen tussen cBAF-, ncBAF- en PBAF-activiteit.

‘We ontdekten dat de SWI/SNF-varianten elk een uniek, belangrijk doel dienen bij het reorganiseren van chromatine in het genoom en het mogelijk maken van ontstekingsreacties van macrofagen’, zegt eerste auteur Jingwen Liao, een afgestudeerde student in het laboratorium van Hargreaves. ‘Dit is een grote sprong voorwaarts in onze ontwikkeling. begrip van hoe immuunsystemen met zo’n hoge mate van specificiteit reageren.”

Wanneer ze werden geconfronteerd met een bacteriële dreiging, reguleerde elk van de drie SWI/SNF-varianten verschillende delen van het DNA van de macrofagen, waardoor verschillende cellulaire reacties ontstonden. cBAF heeft chromatine opnieuw gemodelleerd om ontstekingen te bevorderen, terwijl ncBAF histonen heeft gemodificeerd om een ​​antivirale reactie te stimuleren. PBAF wijzigde ook histonen, maar het resultaat van die wijzigingen was minder duidelijk dan cBAF of ncBAF.

De drie handelden duidelijk en coöperatief om een ​​gecompliceerde immuunrespons te coördineren die een beroep doet op de rest van het immuunsysteem om het lichaam effectief en efficiënt van bedreigingen te ontdoen.

“Chronische ontstekingen zijn bij veel ziekten een belangrijke doodsoorzaak”, zegt Hargreaves. “Als patiënten bijvoorbeeld bezwijken aan COVID, is dat vaak een gevolg van een ontsteking. Dit maakt onze bevindingen echt spannend, omdat we een nieuwe manier hebben gevonden om mogelijk de ontstekingsroutes van het immuunsysteem om te schakelen om de resultaten bij patiënten met chronische ontstekingen te verbeteren.”

Het team zal de effecten van histonmodificatie door PBAF in vervolgonderzoek blijven bestuderen. Gezien het feit dat cBAF- en ncBAF-remmers zich al in klinische onderzoeken bevinden voor de behandeling van kanker, is Hargreaves optimistisch over het vertalen van hun bevindingen naar toekomstige geneesmiddelen voor chronische ontstekingen.

Andere auteurs zijn onder meer Josephine Ho en Mannix Burns van Salk, evenals Emily Dykhuizen van Purdue University.

Het werk werd ondersteund door de National Institutes of Health (NCI CCSG: P30 014195, AI151123, GM128943, R21 MH128678-01), Pew-Stewart Scholars for Cancer Research en de American Cancer Society.

DOI: 10.1016/j.immuni.2024.05.008