Wetenschappers van Salk ontdekken ontstekingsremmende moleculen die afnemen in de verouderende hersenen

Wetenschappers van Salk ontdekken ontstekingsremmende moleculen die afnemen in de verouderende hersenen

De moleculen, SGDG's genaamd, kunnen leiden tot nieuwe manieren om leeftijdsgebonden neurologische aandoeningen te behandelen

LA JOLLA—Veroudering brengt gecompliceerde plotwendingen en een grote cast van personages met zich mee: ontstekingen, stress, veranderingen in het metabolisme en vele andere. Nu onthult een team van wetenschappers van het Salk Institute en UC San Diego een andere factor die betrokken is bij het verouderingsproces: een klasse lipiden genaamd SGDG's (3-sulfogalactosyldiacylglycerolen) die met het ouder worden in de hersenen afnemen en ontstekingsremmende effecten kunnen hebben.

Het onderzoek, gepubliceerd in Natuur Chemische biologie op 20 oktober 2022, helpt de moleculaire basis van hersenveroudering te ontrafelen, onthult nieuwe mechanismen die ten grondslag liggen aan leeftijdsgerelateerde neurologische aandoeningen en biedt toekomstige mogelijkheden voor therapeutische interventie.

"Deze SGDG's spelen duidelijk een belangrijke rol bij veroudering, en deze bevinding opent de mogelijkheid dat er andere kritieke verouderingsroutes zijn die we hebben gemist", zegt co-corresponderende auteur Alan Saghatelian, professor in Salk's Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology en houder van de Dr. Frederik Paulsen Chair. "Dit is een vrij duidelijk geval van iets waar in de toekomst meer in moet worden gegraven."

SGDG's zijn een klasse van lipiden, ook wel vetten genoemd. Lipiden dragen bij aan de structuur, ontwikkeling en functie van gezonde hersenen, terwijl slecht gereguleerde lipiden verband houden met veroudering en zieke hersenen. Lipiden worden echter, in tegenstelling tot genen en eiwitten, niet goed begrepen en worden vaak over het hoofd gezien in onderzoek naar veroudering. Saghatelian is gespecialiseerd in het ontdekken van nieuwe lipiden en het bepalen van hun structuren.

Zijn lab, in samenwerking met professor Dionicio Siegel van UC San Diego, deed drie ontdekkingen met betrekking tot SGDG's: in de hersenen zijn de lipidenniveaus bij oudere muizen heel anders dan bij jongere muizen; alle SGDG-familieleden en verwante lipiden veranderen aanzienlijk met de leeftijd; en SGDG's kunnen worden gereguleerd door processen waarvan bekend is dat ze veroudering reguleren.

Om tot deze bevindingen te komen, koos het team voor een ongebruikelijke, verkennende benadering die de grootschalige studie van lipiden (lipidomics) combineerde met structurele chemie en geavanceerde data-analyse. Ze verkregen voor het eerst lipidenprofielen van muizenhersenen op vijf leeftijden, variërend van één tot 18 maanden, met behulp van vloeistofchromatografie-massaspectrometrie. Technologische vooruitgang in deze instrumentatie breidde het aantal beschikbare datapunten voor de wetenschappers enorm uit, en geavanceerde data-analyse stelde hen in staat leeftijdsgerelateerde patronen in de enorme lipidenprofielen te bepalen. Het team construeerde vervolgens SGDG-moleculen en testte ze op biologische activiteit.

"SGDG's werden voor het eerst geïdentificeerd in de jaren zeventig, maar er waren weinig vervolgonderzoeken. Deze lipiden waren in wezen vergeten en ontbraken in de lipidendatabases. Niemand wist dat SGDG's zouden veranderen of gereguleerd zouden worden bij het ouder worden, laat staan ​​dat ze bioactiviteit hebben en mogelijk therapeutisch gericht kunnen worden”, zegt eerste auteur Dan Tan, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Saghatelian in Salk.

De analyse toonde aan dat SGDG's ontstekingsremmende eigenschappen hebben, wat gevolgen zou kunnen hebben voor neurodegeneratieve aandoeningen en andere neurologische aandoeningen die een verhoogde ontsteking in de hersenen met zich meebrengen.

Het team ontdekte ook dat SGDG's voorkomen in de hersenen van mensen en primaten, wat suggereert dat SGDG's een belangrijke rol kunnen spelen bij andere dieren dan muizen. Verder onderzoek zal nodig zijn om aan te tonen of SGDG's bijdragen aan menselijke neuro-inflammatie.

In de toekomst zal het team onderzoeken hoe SGDG's worden gereguleerd met veroudering en welke eiwitten verantwoordelijk zijn voor het maken en afbreken ervan, wat de deur kan openen naar het ontdekken van nieuwe genetische activiteit die verband houdt met veroudering.

"Met het begrip van de structuur van SGDG's en ons vermogen om ze in het laboratorium te creëren, is de studie van deze belangrijke lipiden nu wijd open en rijp voor ontdekking", zegt Siegel, co-corresponderende auteur van de studie.

Andere auteurs waren Meric Erikci Ertunc, Justin Wang, Tina Chang, Antonio FM Pinto, Andrea Rocha, Cynthia J. Donaldson, Joan M. Vaughan, Peter C. Gray, Pamela Maher en Nicola J. Allen van Salk; Srihari Konduri van UC San Diego; Pan Zhang van UC Los Angeles; Raissa G. Ludwig en Marcelo A. Mori van de Universiteit van Campinas, Brazilië; Elizabeth Willey en Andrew Dillin van UC Berkeley; Manasi Iyer en Bradley Zuchero van Stanford University; en Steven G. Kohama van de Oregon Health and Science University.

Dit werk werd gefinancierd door Ferring Pharmaceuticals en Frederik Paulsen, de National Institutes of Health (P30 CA014195, R01DK106210, R01NS119823, R01AG069206 en RF1AG061296), het Oregon National Primate Research Center (P51 OD 010092), de Wu Tsai Human Performance Alliance en de Joe en Clara Tsai Foundation, de Anderson Foundation, de Bruce Ford en Anne Smith Bundy Foundation, de Pioneer Fellowship, het Howard Hughes Medical Institute, het CZI Neurodegeneration Network en The Sãn Paulo Research Foundation (2017/01184-9).

DOI: 10.1038/s41589-022-01165-6