Oestrogeen-gerelateerde receptoren zouden de sleutel kunnen zijn tot de behandeling van stofwisselings- en spierstoornissen

Oestrogeen-gerelateerde receptoren zouden de sleutel kunnen zijn tot de behandeling van stofwisselings- en spierstoornissen

Salk-wetenschappers ontdekken dat oestrogeen-gerelateerde receptoren de energieproductie in muizenspieren reguleren, waardoor ze een veelbelovend therapeutisch doelwit vormen voor stofwisselingsstoornissen

LA JOLLA—Uit een nieuw onderzoek van het Salk Institute blijkt dat oestrogeen-gerelateerde receptoren een sleutelrol kunnen spelen bij het herstellen van het energiemetabolisme en spiervermoeidheid.

Overal in het lichaam zetten kleine boonvormige structuren, mitochondriën genaamd, het voedsel dat we eten om in bruikbare energie. Deze stofwisseling op cellulair niveau is vooral belangrijk in spiercellen, die veel brandstof nodig hebben om te kunnen bewegen. 1 op de 5,000 mensen wordt echter geboren met disfunctionele mitochondriën, en vele anderen ontwikkelen later in hun leven een disfunctionele stofwisseling in verband met veroudering of ziekten zoals kanker, multiple sclerose (MS), hartaandoeningen en dementie.

Mitochondriale disfunctie is moeilijk te behandelen, maar recente bevindingen van het Salk Institute tonen aan dat een groep eiwitten, genaamd oestrogeen-gerelateerde receptoren, een nieuw en effectief therapeutisch doelwit zou kunnen zijn. De wetenschappers ontdekten dat oestrogeen-gerelateerde receptoren een belangrijke rol spelen in het metabolisme van spiercellen, vooral tijdens inspanning. Wanneer onze spieren meer energie nodig hebben, kunnen oestrogeen-gerelateerde receptoren het aantal mitochondriën verhogen en hun energieproductie in spiercellen verbeteren.

De bevindingen, gepubliceerd in Proceedings van de National Academy of Sciences op 12 mei 2025, geven aan dat de ontwikkeling van een medicijn om oestrogeen-gerelateerde receptoren te versterken een krachtige manier zou kunnen zijn om de energievoorziening te herstellen bij mensen met stofwisselingsziekten, zoals spierdystrofie.

“Oestrogeen-gerelateerde receptoren lijken veel op klassieke oestrogeenreceptoren, maar hun functie is veel minder begrepen”, zegt de hoofdauteur Ronald Evans, hoogleraar en March of Dimes-leerstoelhouder Moleculaire en Ontwikkelingsbiologie aan Salk. "Ons lab ontdekte oestrogeen-gerelateerde receptoren in 1988 en was een van de eersten die hun rol in het energiemetabolisme herkende. Nu hebben we ontdekt dat oestrogeen-gerelateerde receptoren onmisbaar "Ze stimuleren de groei en activiteit van mitochondriën in onze spieren. Dit maakt ze een veelbelovend doelwit voor de behandeling van spierzwakte en vermoeidheid bij veel verschillende ziekten die gepaard gaan met metabole disfunctie."

In de jaren tachtig leidde Evans de baanbrekende ontdekking van een familie eiwitten die hij 'nucleaire hormoonreceptoren' noemde. Deze hormoongeactiveerde receptoren hechten zich aan ons DNA en bepalen welke genen 'aan' of 'uit' worden gezet.

Oestrogeengerelateerde receptoren vormen een tak van deze familie. Ze worden vaak aangetroffen in lichaamsdelen die veel brandstof nodig hebben om te functioneren, zoals het hart en de hersenen. Dit inspireerde Evans' team om hun mogelijke rol te onderzoeken bij het reguleren van de stofwisseling in een ander energierijk orgaan: de skeletspier.

Spieren hebben veel energie nodig, vooral tijdens het sporten. Sterker nog, sporten is een van de belangrijkste signalen voor spieren om mitochondriale biogenese te activeren, waarbij een cel het aantal mitochondriën verhoogt om meer brandstof te produceren. Sporten is echter lastig voor mensen met spier- en stofwisselingsstoornissen, dus wetenschappers zijn op zoek naar een andere manier om dit proces te stimuleren.

"Mitochondria zijn de energiefabriekjes van onze cellen, dus hoe meer we bewegen, hoe meer mitochondriën onze spieren nodig hebben", zegt eerste auteur Weiwei Fan, wetenschappelijk medewerker in het lab van Evans. "Dit zette ons aan het denken: als we zouden begrijpen hoe beweging mitochondriale biogenese induceert, zouden we diezelfde mechanismen farmacologisch kunnen aansturen om dit proces te activeren bij mensen die te zwak zijn om te bewegen."

Om te bepalen of oestrogeen-gerelateerde receptoren een rol spelen bij het metabolisme van spiercellen, verwijderden Fan en zijn collega's drie verschillende vormen van de receptoren (alfa, bèta en gamma) in het spierweefsel van muizen en onderzochten ze de resulterende effecten.

Ze ontdekten dat, hoewel de alfa-receptor het meest voorkomende type receptor was, het verlies van slechts deze ene receptor een milde impact had op spierweefsel. Bovendien ontdekten de onderzoekers dat, hoewel de gamma-receptor slechts 4% van het totale aantal oestrogeengerelateerde receptoren uitmaakt, het verlies van alfa-receptoren onder normale omstandigheden kon compenseren. Het verwijderen van zowel de alfa- als de gamma-receptor leidde tot ernstige aantasting van de mitochondriale activiteit, vorm en grootte van de spieren.

Waarom is er dan zo'n overmaat aan de alfa-type oestrogeen-gerelateerde receptor (ERRα)? In de veronderstelling dat het antwoord ligt in het helpen van spieren om zich aan te passen en te groeien als reactie op inspanning, liet het team de muizen op mechanische wielen bewegen om de mitochondriale biogenese te activeren. Dit experiment toonde aan dat het verlies van ERRα op zichzelf de door inspanning geïnduceerde mitochondriale biogenese volledig kon blokkeren.

Eerdere studies toonden aan dat door inspanning geïnduceerde mitochondriale groei werd aangestuurd door een ander eiwit, PGC1α, dat bekendstaat als de belangrijkste regulator van mitochondriën in het hele lichaam. Het probleem is dat PGC1α, in tegenstelling tot nucleaire hormoonreceptoren zoals ERR's, zich niet rechtstreeks aan genen kan binden en daarom afhankelijk is van partnereiwitten om de klus te klaren. Deze indirecte werking maakt PGC1α een lastiger doelwit voor de ontwikkeling van therapeutische geneesmiddelen.

Toen Evans' laboratorium de spiercellen na inspanning onderzocht, ontdekten ze dat PGC1α samenwerkte met ERRα om de mitochondriale biogenese te stimuleren. Maar in tegenstelling tot PGC1α kan ERRα zich direct binden aan mitochondriale energetische genen en deze 'aanzetten', waardoor het een veelbelovend doelwit is voor het verbeteren van de mitochondriale prestaties van spieren.

"Onze bevindingen suggereren dat het activeren van oestrogeen-gerelateerde receptoren niet alleen de spieren van mensen kan voeden, maar ook andere gunstige effecten kan hebben op het hele lichaam", aldus Fan. "Het verbeteren van de mitochondriale functie en het energiemetabolisme kan helpen bij het versterken van veel verschillende orgaansystemen, waaronder de hersenen en het hart."

Inzicht in hoe oestrogeen-gerelateerde receptoren in spiercellen functioneren, creëert nieuwe mogelijkheden om alle delen van het lichaam te behandelen die zijn aangetast door mitochondriale disfunctie. Toekomstig onderzoek zal de functie en regulatie van zowel alfa- als gamma-receptoren verder onderzoeken, wat kan leiden tot andere potentiële therapeutische doelen.

Andere auteurs zijn onder meer Hui Wang, Lillian Crossley, Mingxiao He, Hunter Robbins, Chandra Koopari, Yang Dai, Morgan Truitt, Ruth Yu, Annette Atkins en Michael Downes van Salk; Tae Gyu Oh van Salk en de Universiteit van Oklahoma; en Christopher Liddle van de Universiteit van Sydney, Australië.

Het werk werd ondersteund door de National Institutes of Health (P01HL147835, DK057978, DK120515, 1R21OD030076, CCSG P30CA23100, CCSG P30 CA014195, CCSG P30 CA014195, P30 AG068635), Department of the Navy (N00014-16-1-3159), Larry L. Hillblom Foundation, Inc. (2021-D-001-NET), Wu Tsai Human Performance Alliance, Henry L. Guenther Foundation en Waitt Foundation.

DOI: 10.1073 / pnas.2426179122