Cholesterol is niet de enige lipide die betrokken is bij door transvet veroorzaakte hart- en vaatziekten

Cholesterol is niet de enige lipide die betrokken is bij door transvet veroorzaakte hart- en vaatziekten

Wetenschappers van Salk hebben de vetverwerking bij muizen in kaart gebracht en ontdekt dat specifieke vetten in de voeding worden opgenomen in sfingolipiden om de ontwikkeling van atherosclerotische hart- en vaatziekten te stimuleren

LA JOLLA—Overtollig cholesterol staat erom bekend dat het plaques vormt die de slagaders verstoppen, wat kan leiden tot een beroerte, arteriële ziekte, hartaanval en meer, waardoor het de focus is van veel campagnes voor hartgezondheid. Gelukkig heeft deze aandacht voor cholesterol geleid tot de ontwikkeling van cholesterolverlagende medicijnen, statines genaamd, en leefstijlinterventies zoals dieet- en bewegingsregimes. Maar wat als er meer aan de hand is dan alleen cholesterol?

Nieuw onderzoek van wetenschappers van het Salk Institute beschrijft hoe een andere klasse lipiden, sphingolipiden genaamd, bijdraagt ​​aan arteriële plaques en atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD). Met behulp van een longitudinaal onderzoek van muizen die een vetrijk dieet kregen - zonder extra cholesterol - volgde het team hoe deze vetten door het lichaam stromen en ontdekte dat de progressie van ASCVD die werd veroorzaakt door veel transvetten werd aangewakkerd door de opname van transvetten in ceramiden en andere sphingolipiden. Wetende dat sphingolipiden de vorming van atherosclerotische plaques bevorderen, onthult een andere kant van cardiovasculaire ziekte naast cholesterol.

De bevindingen, gepubliceerd in Cell Metabolism op 14 november 2024 een geheel nieuw pad openen voor potentiële medicijndoelen om deze ziekten en schadelijke gezondheidseffecten zoals beroertes of hartaanvallen aan te pakken.

"Vet is een belangrijk onderdeel van ons dieet en het eten van transvetten staat erom bekend hartziekten te veroorzaken. We hebben dit fenomeen gebruikt om de biologische mechanismen te begrijpen die ons in gevaar brengen", zegt hoofdauteur Christian Metaallo, hoogleraar en houder van de Daniel en Martina Lewis Chair bij Salk. "Er zijn veel onderzoeken geweest naar hoe transvetten het cardiovasculaire risico vergroten, maar het komt altijd weer neer op cholesterol. We wilden nog eens kijken, waarbij we cholesterol als factor weglaten, en we vonden een enzym en pad dat relevant is voor cardiovasculaire ziekten, die we mogelijk therapeutisch kunnen aanpakken."

Wanneer dieetvetten het lichaam binnenkomen via het voedsel dat we eten, moeten ze worden gesorteerd en verwerkt tot verbindingen die lipiden worden genoemd, zoals triglyceriden, fosfolipiden, cholesterol of sfingolipiden. Lipoproteïnen, zoals de bekende HDL, LDL en VLDL, worden gebruikt om deze lipiden door het bloed te transporteren.

Sphingolipiden zijn nuttige biomarkers geworden voor ziekten zoals ASCVD, niet-alcoholische leververvetting, obesitas, diabetes, perifere neuropathie en neurodegeneratie. Het is echter onduidelijk hoe de opname van verschillende voedingsvetten in sphingolipiden precies leidt tot de ontwikkeling van ASCVD.

De onderzoekers waren met name nieuwsgierig naar hoe de verwerking van transvetten tot sfingolipiden atherosclerotische plaques kan creëren. Ze vroegen zich af of sfingolipiden die in de lever worden aangemaakt, de afscheiding van lipoproteïnen zoals VLDL in de bloedbaan kunnen beïnvloeden, die in overmaat arteriële blokkades veroorzaken.

Het lot van dieetvet wordt vaak bepaald door het eiwit dat het metaboliseert, legt Metallo uit, dus het was belangrijk voor het Salk-team om eerst het metabolische landschap te verkennen dat in de eerste plaats sfingolipiden creëert. Ze begonnen hun onderzoek met een eiwit genaamd SPT, dat fungeert als een sluisdeur om de synthese van sfingolipiden uit vetmoleculen en aminozuren (andere cellulaire bouwstenen) zoals serine te reguleren.

Het team vermoedde dat transvetten door SPT in sfingolipiden werden opgenomen, wat op zijn beurt de overmatige afscheiding van lipoproteïnen in de bloedbaan zou bevorderen, wat ASCVD veroorzaakt.

Om hun theorie te testen, vergeleken ze de verwerking van twee verschillende vetten, cis-vetten en transvetten. Het verschil tussen deze twee komt neer op de plaatsing van een waterstofatoom; cis-vetten, die voorkomen in natuurlijke voedingsmiddelen zoals vis of walnoten, hebben een knik in hun structuur die wordt veroorzaakt door twee naast elkaar gelegen waterstofatomen, terwijl transvetten, die voorkomen in bewerkte voedingsmiddelen zoals margarine of alles wat gefrituurd is, een rechte ketenstructuur hebben die wordt veroorzaakt door twee tegengestelde waterstofatomen. Belangrijk is dat de knik in cis-vetten betekent dat ze niet strak verpakt kunnen worden - een positief kenmerk om ondoordringbare verstoppingen te voorkomen.

De onderzoekers combineerden dieetmanipulatie met muizenmodellen, metabole tracering, farmacologische interventies en fysiologische analyses om hun vraag te beantwoorden: wat is het verband tussen transvetten, sfingolipiden en ASCVD?

"We ontdekten dat de opname van transvetten via SPT de lipoproteïne-secretie uit de lever verhoogde, wat vervolgens de vorming van atherosclerotische plaques bevorderde," zegt eerste auteur Jivani Gengatharan, een postdoctoraal onderzoeker in Metallo's lab. "Dit benadrukt het sfingolipidemetabolisme als een belangrijk knooppunt in de progressie van cardiovasculaire aandoeningen die worden aangestuurd door specifieke dieetvetten."

Beginnend met cellen in Petrischalen, keek het team of trans- of cis-vetten preferentieel werden gemetaboliseerd door SPT—en het bleek dat SPT de voorkeur gaf aan transvetten. Bovendien veroorzaakte de voorkeur van SPT voor transvetten de daaropvolgende secretie van sphingolipiden, wat plaquevorming kon veroorzaken.

Vervolgens stapten ze over van petrischalen naar muizen, en Gengatharan ontwierp overigens identieke diëten met veel trans- of cis-vetten, maar weinig cholesterol, en voerde ze 16 weken lang aan muizen. Uiteindelijk zagen ze dat muizen die een dieet met veel transvetten aten, transvet-afgeleide sfingolipiden produceerden die de afscheiding van VLDL uit de lever in de bloedbaan bevorderden. Dit versnelde op zijn beurt de opbouw van atherosclerotische plaques en de ontwikkeling van vette levers en insuline-dysregulatie. Muizen met een dieet met veel cis-vetten ondervonden daarentegen kortere termijneffecten, die minder schadelijk waren, zoals gewichtstoename.

Om deze effecten verder te onderzoeken, remden ze SPT om te zien of ze de negatieve effecten van transvet bij muizen konden beperken. Ze ontdekten dat het verminderen van de SPT-activiteit de transvet-geïnduceerde atherosclerose verminderde. Volgens Metallo maken deze bevindingen dit sfingolipidesynthesepad via SPT een kritisch doelwit voor ASCVD-therapieën in de toekomst.

"Naarmate we een beter begrip krijgen van het identificeren en meten van deze diverse circulerende moleculen in ons lichaam en hoe ze worden gemetaboliseerd, kunnen we grote stappen maken in het personaliseren van de geneeskunde", zegt Metallo. "Voorlopig raad ik alles met mate aan: we hebben allemaal ons eigen dieet, onze genen en onze eigen aanleg. Naarmate we die factoren onderzoeken en begrijpen, kunnen we onze kennis verbeteren en in de toekomst de behandelingsopties uitbreiden."

Eén specifieke SPT-subeenheid viel de onderzoekers op als onderwerp voor toekomstig onderzoek, aangezien het team vermoedt dat deze verantwoordelijk is voor het selectief uitspugen van gevaarlijke lipiden uit de lever. Met de schijnwerpers op SPT hoopt het team nieuwe plannen te zien voor de ontwikkeling van niet-statinegeneesmiddelen voor het behandelen en voorkomen van hart- en vaatziekten.

Ondanks dat de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) een plan aankondigde om transvetten uit voedselvoorraden te elimineren tegen het einde van 2023, lopen bijna 4 miljard mensen in 2024 nog steeds risico omdat landen zich niet houden aan de beste praktijken van de WHO. Het team hoopt dat hun werk een verschil kan maken in de levens van mensen die nog steeds risico lopen.

Andere auteurs zijn onder meer Zoya Chih, Maureen Ruchhoeft en Ethan Ashley van Salk; Michal Handzlik en Courtney Green van Salk en UC San Diego; Patrick Secrest en Philip Gordts van UC San Diego; en Martina Wallace van University College Dublin.

Het werk werd ondersteund door de National Institutes of Health (R01CA234245), de Aileen S. Andrew Foundation en de Mary K. Chapman Foundation.

DOI: 10.1016 / j.cmet.2024.10.016