Locatie, locatie, locatie: het celmembraan faciliteert
RAS-eiwitinteracties

Locatie, locatie, locatie: het celmembraan faciliteert RAS-eiwitinteracties

Salk-wetenschappers ontdekken hoe RAS-eiwitten binden en vernietigd worden, wat de therapie tegen kanker kan verbeteren

LA JOLLA - Veel medicijnen tegen kanker richten zich niet effectief op de meest gemuteerde kankergenen bij mensen, RAS genaamd. Nu, Salk-professor Geoffrey Wahl en een team van wetenschappers heeft voor het eerst details ontdekt over hoe normaal RAS interageert met gemuteerd RAS en andere eiwitten in levende cellen. De bevindingen, gepubliceerd in De werkzaamheden van de National Academy of Sciences op 18 mei 2020, zou kunnen helpen bij de ontwikkeling van betere op RAS gerichte kankertherapieën.

"RAS-eiwitten worden al tientallen jaren bestudeerd omdat het RAS-gen bij zoveel kankers is veranderd (gemuteerd), maar er zijn nog steeds nieuwe dingen te leren naarmate we geavanceerdere hulpmiddelen ontwikkelen om het probleem te bestuderen", zegt Verkiezing, co-corresponderende auteur, professor in Salk's Gene Expression Laboratory en houder van de Daniel en Martina Lewis-leerstoel. "We hebben een nieuw mechanisme geïdentificeerd voor het reguleren van RAS-enzymactiviteit dat zal helpen bij het informeren van therapeutische strategieën voor het remmen van de gemuteerde RAS-eiwitten die betrokken zijn bij kanker."

De familie van RAS-genen helpt bij het reguleren van celcommunicatie ("signalering") en groei. Eerder onderzoek suggereert echter dat gemuteerd RAS afwijkt van normaal RAS in zijn vermogen om processen te reguleren die tumorgroei stimuleren bij meerdere soorten kanker, waaronder de meeste pancreaskankers. Wetenschappers hebben lang geprobeerd kankergerelateerde RAS-activiteit aan te pakken, maar dit is erg moeilijk gebleken. Pogingen om te begrijpen met welke eiwitten normaal en gemuteerd RAS in de cel interageren, hebben ook tegenstrijdige antwoorden opgeleverd vanwege de moeilijkheid om de cellulaire omgeving in een reageerbuis te repliceren. En hoewel eerdere studies hebben gesuggereerd dat normale RAS-eiwitten zich kunnen binden aan gemuteerde RAS-eiwitten om tumorgroei te onderdrukken, was het onbekend hoe deze interacties precies plaatsvonden.

“We hebben een bestaande verbeterd genetische technologie ontwikkeld door ons lab, waarmee we RAS-eiwitinteracties onmiddellijk in levende cellen kunnen bestuderen”, zegt Yao-Cheng (Leo) Li, Salk-projectwetenschapper die deze studie leidde. "De sleutel tot het begrijpen van de functie van RAS is het nauwkeurig kunnen analyseren van eiwitinteracties op het celmembraan. Met deze nieuwe technologie kunnen we dat doen.”

Vergelijkbaar met het kijken naar een voetbalteam dat moeiteloos een ingewikkeld spel uitvoert, gebruikte het team hun krachtige genetische tool (waarmee interagerende eiwitten kunnen oplichten, zoals vuurvliegjes) om te onderzoeken hoe RAS interageerde met andere eiwitten, evenals met zijn gemuteerde vorm, binnen levende cellen. Ze ontdekten dat de nabijheid van het celmembraan nodig was om één RAS-eiwit te laten interageren met andere RAS-eiwitten, gedrag dat het team bedacht.membraan association fgefaciliteerd iinteracties” (MAFI). Het celmembraan is vereist voor RAS-interacties met zichzelf en enkele andere eiwitten die zich op dezelfde plaats op het celmembraan lokaliseren. Daarom werden dergelijke interacties niet eerder gevonden in reageerbuisstudies.

Het team ontdekte ook onverwacht een nieuw mechanisme voor het reguleren van de hoeveelheid RAS-eiwitten in de cel. Ze ontdekten dat als ze een klein fragment van een eiwit dat een sterke interactie heeft met RAS op het membraan zou plaatsen, MAFI dit eiwit in staat zou stellen om RAS zeer stevig te binden, en dit zou de RAS-functie beter kunnen remmen, waardoor een inactief RAS-complex ontstaat. De cel heeft een mechanisme voor het detecteren en elimineren van inactieve RAS-complexen met behulp van kleine structuren die lysosomen worden genoemd om deze "schoonmaak" uit te voeren. Omdat de cel stierf als gevolg van het elimineren van de RAS-eiwitten, kan deze nieuwe en onverwachte bevinding helpen bij de ontwikkeling van nieuwe kankertherapieën.

"Deze bevindingen definiëren nieuwe mechanismen van RAS-signaleringsregulatie", zegt Nikki Lytle, een auteur van de paper en Salk postdoctoraal onderzoeker. "Dit biedt een onverwacht model voor RAS-onderdrukking, wat in de toekomst zou kunnen leiden tot nieuwe strategieën om gemuteerd RAS aan te pakken."

In de toekomst hopen de onderzoekers dat hun ontdekking kan worden gebruikt om een ​​nieuwe klasse van RAS-gerichte therapieën te ontwikkelen, waarvoor mogelijk medicijnafgifte nodig is door middel van geavanceerde benaderingen met nanodeeltjes of virussen die zich kunnen richten op kwaadaardige cellen.

Andere auteurs waren onder meer Luke Wang van Salk; Seth T. Gammon, Margie N. Sutton, Robert C. Bast, Jr. en David Piwnica-Worms van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas; Tikvah K. Hayes en Channing J. Der van de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill; en Frank McCormick van de Universiteit van Californië, San Francisco.

Het werk werd gefinancierd door een Salk Cancer Center Core Grant (CA014195), de Susan G. Komen Foundation (SAC110036), een NIH/National Cancer Institute (R35 CA197687), de Leona M. en Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012- PG-MED002), de Freeberg Foundation, de Greenfields, Sorrento Biosciences en Genentech.

DOI: 10.1073 / pnas.2000848117