Groeiende motorneuronen geleid door "haat-liefdeverhouding" met bloedvaten

Groeiende motorneuronen geleid door "haat-liefdeverhouding" met bloedvaten

Onderzoekers van Salk ontdekken dat neuronen door het lichaam navigeren op een manier die wordt beïnvloed door genen die bloedvatencellen aansturen - die beide nodig zijn voor de neuronen en die hen in de weg zitten

LA JOLLA - Wanneer neuronen die betrokken zijn bij beweging - motorneuronen genoemd - worden gevormd, moeten ze verbindingen bouwen die reiken van de hersenen, hersenstam of het ruggenmerg helemaal tot aan het hoofd, de armen of de toppen van de tenen. Hoe neuronen door deze systemen navigeren en "beslissen" waar en hoe ze groeien, is grotendeels een mysterie geweest.

Nu laat een nieuwe gezamenlijke studie tussen wetenschappers van het Salk Institute en collega's van het San Raffaele Scientific Institute in Italië zien hoe bloedvatgenen een cruciale rol spelen bij de ontwikkeling van motorneuronen door bloedvaten te vertellen dat ze uit de weg moeten gaan.

De bevindingen, gepubliceerd op 7 oktober 2022 in het tijdschrift Neuron, bieden een nieuw begrip van hoe een "push-pull"-relatie met bloedvaten - waarin groeiende neuronen zowel bloedvaten naar zich toe trekken als ze ook uit de weg duwen - de groei en ontwikkeling van motorneuronen en, mogelijk, een grote verscheidenheid aan celtypen door het hele lichaam. De ontdekking heeft ook implicaties voor het begrijpen van ziekten waarbij motorneuronverbindingen worden vernietigd, zoals amyotrofische laterale sclerose (ALS) of spinale musculaire atrofie (SMA).

"Deze ontdekking onthult een reeks moleculaire en cellulaire interacties die nog niet eerder waren begrepen", zegt co-corresponderende auteur Samuel Paff, professor in het Gene Expression Laboratory en houder van de Benjamin H. Lewis-leerstoel in Salk. "Onze ontdekking van hoe deze genen de groei van bloedvaten en de ontwikkeling van neuronen reguleren, heeft implicaties die variëren van het begrijpen hoe andere hersencircuits zich vormen tot zelfs het begrijpen van hoe kankercellen omgaan met hun omgeving."

Motorneuronverbindingen worden gevormd tijdens de ontwikkeling van de foetus. Dit proces van bedrading van het zenuwstelsel is buitengewoon nauwkeurig, waarbij cellen biljoenen verbindingen maken die door het hele lichaam reiken. En toch wordt het genetische proces dat deze ontwikkeling stuurt nog steeds slecht begrepen.

Eerder onderzoek heeft zich gericht op de rol van specifieke genen die rechtstreeks verband houden met motorneuronen en hoe ze groeien. Maar voor deze studie kozen wetenschappers voor een benadering met een groter geheel, waarbij ze keken naar genen zowel binnen als buiten het zenuwstelsel.

De onderzoekers randomiseerden genetische mutaties bij muizen en bestudeerden de zich ontwikkelende motorneuronen van de dieren nauwkeurig. Tot hun verbazing ontdekten ze dat de muizen waarvan de motorneuronen niet correct groeiden, mutaties hadden die niet het zenuwstelsel aantasten, maar het vasculaire systeem, waaronder de bloedvaten.

Bij gezonde muizen kunnen motorneuronen uit het ruggenmerg groeien en door omringende weefsels navigeren om verre spiergroepen te bereiken. De wetenschappers merkten echter op dat bij de muizen met vasculaire mutaties de motorneuronen vast leken te zitten achter een barrière van bloedvaten. Ze ontdekten dat de mutatie het vermogen van de bloedvaten had aangetast om de naderende neuronen te voelen en uit de weg te gaan.

"Er is een botsing tussen groeiende axonen en vasculaire cellen", zegt co-corresponderende auteur Dario Bonanomi, groepsleider voor moleculaire neurobiologie aan het San Raffaele Wetenschappelijk Instituut in Milaan, Italië, en voorheen van Salk. "Wanneer je deze receptor weghaalt van de bloedvatcellen, botsen de motorische axonen met bloedvaten en wordt hun voortgang naar de spieren belemmerd en geblokkeerd."

De bevinding belicht de delicate dans van zich ontwikkelende neuronen, die bloedvaten moeten aantrekken om hun groei te stimuleren, terwijl ze ze ook moeten afstoten om uit de weg te gaan. Het is relevant voor het aanpakken van de hindernissen die moeten worden overwonnen bij de ontwikkeling van "vervangingstherapie" voor motorneuronen met behulp van stamcellen, een potentiële behandeling voor ziekten waarbij motorneuronen degenereren, waaronder ALS en SMA.

In de toekomst zijn de wetenschappers van plan om de "overspraak" tussen zenuwen en bloedvaten in andere contexten te onderzoeken, evenals hoe het zenuwstelsel en het vaatstelsel reageren op beroerte, hersenletsel en degeneratieve ziekten zoals ALS en SMA.

Andere auteurs waren Neal D. Amin van Salk; Luis F. Martins, Ilaria Brambilla, Alessia Motta, Stefano de Pretis, Ganesh Parameshwar Bhat, Aurora Badaloni en Chiara Malpighi van het San Raffaele Scientific Institute in Italië; Fumiyasu Imai en Yutaka Yoshida van het Burke Neurological Institute in New York; en Ramiro D. Almeida van de Universiteit van Coimbra in Portugal.

Dit werk werd gefinancierd door de European Research Council (subsidie ​​335590), de Giovanni Armenise-Harvard Foundation Career Development Award, de Howard Hughes Medical Institute Investigator Award, het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (RO1 NS123160-01), de Sol Goldman Charitable Trust en de Benjamin H. Lewis-leerstoel in neurowetenschappen.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.09.021