Cellulaire verjongingstherapie keert tekenen van veroudering bij muizen veilig om

Cellulaire verjongingstherapie keert tekenen van veroudering bij muizen veilig om

Salk-onderzoekers behandelden muizen vanaf middelbare leeftijd met een anti-verouderingsregime en vonden later geen toename van kanker of andere gezondheidsproblemen

LA JOLLA—Leeftijd is misschien maar een getal, maar het is een getal dat vaak ongewenste bijwerkingen met zich meebrengt, van broze botten en zwakkere spieren tot een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en kanker. Nu hebben wetenschappers van het Salk Institute, in samenwerking met Genentech, een lid van de Roche-groep, aangetoond dat ze het verouderingsproces bij muizen van middelbare en oudere leeftijd veilig en effectief kunnen omkeren door hun cellen gedeeltelijk terug te zetten naar een meer jeugdige toestand. De studie is gepubliceerd in Natuurveroudering in maart 7, 2022.

“We zijn opgetogen dat we deze aanpak gedurende het hele leven kunnen gebruiken om veroudering bij normale dieren te vertragen. De techniek is zowel veilig als effectief bij muizen”, zegt co-corresponderende auteur Juan Carlos Izpisua Belmonte, professor in het Gene Expression Laboratory van Salk en houder van de Roger Guillemin-leerstoel. "Naast het aanpakken van leeftijdsgerelateerde ziekten, kan deze aanpak de biomedische gemeenschap een nieuw hulpmiddel bieden om de gezondheid van weefsels en organismen te herstellen door de celfunctie en veerkracht in verschillende ziektesituaties, zoals neurodegeneratieve ziekten, te verbeteren."

Naarmate organismen ouder worden, veranderen niet alleen hun uiterlijke verschijning en gezondheid; elke cel in hun lichaam draagt ​​een moleculaire klok die het verstrijken van de tijd registreert. Cellen die geïsoleerd zijn van oudere mensen of dieren hebben verschillende patronen van chemicaliën langs hun DNA - epigenetische markers genoemd - in vergelijking met jongere mensen of dieren. Wetenschappers weten dat het toevoegen van een mengsel van vier herprogrammerende moleculen - Oct4, Sox2, Klf4 en cMyc, ook bekend als "Yamanaka-factoren" - aan cellen deze epigenetische kenmerken kan terugzetten naar hun oorspronkelijke patronen. Deze benadering is hoe onderzoekers volwassen cellen, ontwikkelingsgericht gesproken, kunnen terugbellen naar stamcellen.

In 2016 rapporteerde het laboratorium van Izpisua Belmonte voor het eerst dat ze de Yamanaka-factoren konden gebruiken om gaat de tekenen van veroudering tegen en verlengt de levensduur bij muizen met een vroegtijdige verouderingsziekte. Meer recent ontdekte het team dat, zelfs bij jonge muizen, de Yamanaka-factoren dat wel kunnen spierregeneratie versnellen. Na deze eerste observaties hebben andere wetenschappers dezelfde aanpak gebruikt om de functie van andere weefsels zoals het hart, de hersenen en de oogzenuw, die betrokken zijn bij het gezichtsvermogen, te verbeteren.

In de nieuwe studie testten Izpisua Belmonte en zijn collega's variaties op de benadering van cellulaire verjonging bij gezonde dieren naarmate ze ouder werden. Eén groep muizen kreeg regelmatige doses van de Yamanaka-factoren vanaf het moment dat ze 15 maanden oud waren tot 22 maanden, ongeveer gelijk aan de leeftijd van 50 tot 70 bij mensen. Een andere groep werd behandeld van 12 tot 22 maanden, ongeveer 35 tot 70 jaar bij mensen. En een derde groep werd slechts één maand behandeld op de leeftijd van 25 maanden, vergelijkbaar met de leeftijd van 80 bij mensen.

"Wat we echt wilden vaststellen, was dat het veilig is om deze aanpak voor een langere periode te gebruiken", zegt Pradeep Reddy, een Salk-stafwetenschapper en mede-eerste auteur van het nieuwe artikel. “We zagen inderdaad geen negatieve effecten op de gezondheid, het gedrag of het lichaamsgewicht van deze dieren.”

Vergeleken met controledieren waren er geen veranderingen in de bloedcellen of neurologische veranderingen bij de muizen die de Yamanaka-factoren hadden gekregen. Bovendien vond het team geen kanker in een van de groepen dieren.

Toen de onderzoekers keken naar normale tekenen van veroudering bij de dieren die de behandeling hadden ondergaan, ontdekten ze dat de muizen in veel opzichten op jongere dieren leken. In zowel de nieren als de huid leek de epigenetica van behandelde dieren meer op epigenetische patronen die bij jongere dieren worden waargenomen. Bij verwondingen hadden de huidcellen van behandelde dieren een groter vermogen om te prolifereren en hadden ze minder kans om permanente littekens te vormen - oudere dieren vertonen meestal minder proliferatie van huidcellen en meer littekens. Bovendien vertoonden metabole moleculen in het bloed van behandelde dieren geen normale leeftijdsgerelateerde veranderingen.

Deze jeugdigheid werd waargenomen bij de dieren die gedurende zeven of tien maanden met de Yamanaka-factoren waren behandeld, maar niet bij de dieren die slechts één maand waren behandeld. Sterker nog, toen de behandelde dieren halverwege hun behandeling werden geanalyseerd, waren de effecten nog niet zo duidelijk. Dit suggereert dat de behandeling niet simpelweg het ouder worden pauzeert, maar het actief terugdraait - hoewel er meer onderzoek nodig is om onderscheid te maken tussen de twee.

Het team plant nu toekomstig onderzoek om te analyseren hoe specifieke moleculen en genen worden veranderd door langdurige behandeling met de Yamanaka-factoren. Ze ontwikkelen ook nieuwe manieren om de factoren te leveren.

"Uiteindelijk willen we veerkracht en functie terugbrengen naar oudere cellen, zodat ze beter bestand zijn tegen stress, letsel en ziekte", zegt Reddy. "Deze studie laat zien dat er, in ieder geval bij muizen, een weg is om dat te bereiken."

Belmonte is momenteel instituutsdirecteur bij Altos Labs, Inc., naast professor aan het Salk Institute.

Andere auteurs waren Mako Yamamoto, Isabel Guillen Guillen, Sanjeeb Sahu, Chao Wang, Yosu Luque, Javier Prieto, Lei Shi, Kensaku Shojima, Tomoaki Hishida en Concepcion Rodriguez Esteban van Salk; Kristen Browder, Zijuan Lai, Qingling Li, Feroza Choudhury, Weng Wong, Yuxin Liang, Dewakar Sangaraju, Wendy Sandoval, Michal Pawlak, Jason Vander Heiden en Heinrich Jasper van Genentech, Inc.; Amin Haghani en Steve Horvath van UCLA; Estrella Nuñez Delicado van Universidad Católica San Antonio de Murcia; en Pedro Guillen Garcia van Clínica CEMTRO.

De studie werd ondersteund door Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) en Fundación Dr. Pedro Guillén.

DOI: 10.1038/s43587-022-00183-2