00;00;06;06 – 00;00;33;09
Voiceover
Welkom bij Beyond Lab Walls, een podcast van het Salk Institute. Gastvrouwen Isabella Davis en Nicole Mlynaryk nemen je mee achter de schermen van dit gerenommeerde onderzoeksinstituut in San Diego, Californië. We laten je kennismaken met de nieuwste ontdekkingen en baanbrekend onderzoek op het gebied van neurowetenschappen, plantenbiologie, kanker, veroudering en meer. Ontdek de fascinerende wereld van de wetenschap en luister naar de verhalen van de briljante geesten erachter.
00;00;33;11 – 00;00;54;20
Voiceover
Hier bij Salk ontsluiten we de geheimen van het leven zelf en delen ze buiten de laboratoriummuren.
00;00;54;22 – 00;01;18;14
Nicole Mlynaryk
Hallo allemaal. Welkom terug bij Beyond Lab Walls. Ik ben jullie co-host, Nicole, en in deze aflevering duiken we in de wetenschap achter een actueel onderwerp: GLP-1-remmers voor gewichtsverlies. Deze succesvolle medicijnen hebben onze kijk op obesitas en de behandeling ervan volledig veranderd. Maar waar komen ze vandaan en wat zijn hun toekomstplannen? Wat zijn hun grootste voordelen en wat zijn hun huidige tekortkomingen?
00;01;18;16 – 00;01;40;11
Nicole Mlynaryk
En hoe draagt het Salk-onderzoek hieraan bij? We spraken met Salk-wetenschapper Christian Metallo om te horen hoe hij en zijn collega's over deze medicijnen denken en hoe zijn onderzoek kan bijdragen aan de verbetering van deze en andere behandelingen voor gewichtsverlies in de nabije toekomst. Maar voordat we de wetenschap induiken, wil ik eerst even de context schetsen.
00;01;40;14 – 00;02;09;04
Nicole Mlynaryk
Laten we even kort herhalen wat deze medicijnen zijn en hoe ze tot stand zijn gekomen. Toen Ozempic in 2017 door de FDA werd goedgekeurd, was het bedoeld voor de behandeling van diabetes type 2. Het medicijn is in feite een synthetische versie van een natuurlijk hormoon dat de GLP-1-receptor in onze darmen activeert. Wanneer deze receptoren geactiveerd worden, zetten ze een hele reeks moleculaire signalen in gang die normaal gesproken pas na een maaltijd worden geactiveerd.
00;02;09;07 – 00;02;31;11
Nicole Mlynaryk
Zo begint de alvleesklier bijvoorbeeld meer insuline af te geven om onze bloedsuikerspiegel te reguleren. Andere signalen worden naar onze hersenen gestuurd om ons te laten weten dat we vol zitten, waardoor we minder geneigd zijn om door te eten. Het medicijn was zeer effectief bij het reguleren van de bloedsuikerspiegel bij mensen met diabetes, maar het duurde niet lang voordat artsen ontdekten dat het ook aanzienlijk gewichtsverlies bevorderde.
00;02;31;16 – 00;02;54;16
Nicole Mlynaryk
Nadat verdere klinische onderzoeken deze effecten bevestigden, werd het medicijn in 2021 officieel goedgekeurd voor de behandeling van obesitas onder de merknaam Wegovy. Andere varianten van deze medicijnen volgden snel, en zo ontstonden al deze nieuwe versies, zoals Mounjaro, Zepbound en Trulicity. Veel van deze nieuwere medicijnen richten zich niet alleen op de GLP-1-receptor, maar ook op andere vergelijkbare receptoren.
00;02;54;18 – 00;03;28;23
Nicole Mlynaryk
Deze hele familie van moleculaire receptoren reageert op een klasse hormonen die incretinen worden genoemd. Deze hormonen zijn er in principe om de spijsvertering te bevorderen. Ze helpen ons lichaam bij de opname en verwerking van voedsel. Maar bij ziekten zoals diabetes of obesitas kunnen deze moleculaire processen ontregeld raken. Het is daarom ontzettend spannend dat we steeds nieuwe manieren ontdekken om deze processen met nieuwe behandelingen aan te pakken en ze weer op de rails te krijgen.
00;03;28;25 – 00;03;57;09
Nicole Mlynaryk
Maar met al die nieuwe medicijnen die plotseling in snel tempo op de markt komen, is het belangrijk om te onthouden dat dit soort wondermiddelen niet zomaar uit het niets ontstaan. Wetenschappers en artsen bestuderen de spijsvertering en het metabolisme al eeuwen. Het concept van incretinehormonen werd voor het eerst beschreven in het begin van de twintigste eeuw, en GLP-1 werd pas in de jaren tachtig ontdekt. Zelfs nu is ons begrip van de biologie van het metabolisme nog steeds in ontwikkeling.
00;03;57;11 – 00;04;18;25
Nicole Mlynaryk
Maar het is juist dit soort fundamenteel wetenschappelijk onderzoek dat de wondermiddelen van de toekomst mogelijk maakt. We staan dus aan de vooravond van een nieuw tijdperk in de behandeling van overgewicht. Maar waar gaat het nu naartoe? En wat valt er nog te leren? Om die vragen te beantwoorden, wend ik me tot Salk-wetenschapper Christian Martello. Christian is van oorsprong chemisch ingenieur.
00;04;18;28 – 00;04;38;14
Nicole Mlynaryk
Hij ziet onze weefsels en organen als een reeks inputs en outputs, waarbij bepaalde moleculen erin gaan en andere moleculen eruit gaan. Hij stelt fundamentele vragen zoals: hoe worden de suikers, vetten en eiwitten die we via onze voeding binnenkrijgen door onze cellen gemetaboliseerd en omgezet in bruikbare vormen van energie?
00;04;38;17 – 00;05;19;16
Christian Metaallo
GLP-remmers bootsen metabolische hormonen na. Net zoals insuline een hormoon is dat onze reactie op glucose reguleert, zijn GLP's incretinen. Het zijn hormonen die vanuit onze darmen naar onze hersenen communiceren om te reguleren hoeveel we eten en onze eetlust. Hun grootste kracht is dat ze gewoon werken. Ze werken effectief om de eetlust van patiënten te beperken, en we hebben decennia aan bewijs, gezien de obesitasepidemie, dat overgewicht en overmatig eten gepaard gaan met een aantal verschillende comorbiditeiten die de levensverwachting aanzienlijk verkorten.
00;05;19;17 – 00;05;44;25
Christian Metaallo
Door de voedselinname van patiënten te verminderen, verliezen ze gewicht. En we zien hier enorme voordelen van. Je gewrichten worden minder belast. Je hart wordt minder belast. Je stofwisseling verbetert. Je kunt in sommige opzichten een betere cognitie ervaren, omdat je je meer in een vastende toestand bevindt.
00;05;44;27 – 00;06;04;01
Nicole Mlynaryk
Naarmate meer mensen GLP-1-remmers proberen, horen artsen allerlei anekdotische bewijzen van andere positieve bijwerkingen. Dat zijn allemaal zeer interessante en veelbelovende gegevens om verder te onderzoeken. Aan de andere kant zien we echter ook enkele voorbeelden van mogelijke negatieve bijwerkingen, die eveneens nader onderzocht en aangepakt moeten worden.
00;06;04;03 – 00;06;27;16
Christian Metaallo
Een van de grootste nadelen is de zorg over spierverlies en verlies van spiermassa. Hoewel deze medicijnen werken, wint de thermodynamica uiteindelijk, en moet de energie ergens vandaan komen. Dus als patiënten minder eten of vergeten te eten, reageert het lichaam daarop en moet er nog steeds energie worden opgewekt en glucose worden aangemaakt om de hersenen en andere weefsels van brandstof te voorzien.
00;06;27;19 – 00;06;56;09
Christian Metaallo
Een van de manieren waarop het lichaam dat doet, is door spieren af te breken en spierweefsel om te zetten in energie die andere weefsels voedt. Dat verlies van spiermassa kan de kracht en coördinatie van een patiënt verminderen. Dat is een van de belangrijkste factoren die leiden tot ouderdomsgerelateerde aandoeningen: verlies van spiermassa. Naarmate patiënten ouder worden, wil je die kracht dus behouden.
00;06;56;11 – 00;07;27;19
Christian Metaallo
De grote afweging is dus het verlies van vet versus het verlies van spiermassa. Vet bestaat voornamelijk uit koolstof. Het dient als energieopslag en is bovendien vrij gemakkelijk aan te maken. Spieren zijn rijk aan eiwitten. Het verschil tussen vet en spieren kun je het beste zien aan de hand van de eiwitten. Om nieuwe eiwitten aan te maken, heb je alle 21 aminozuren nodig, plus een heleboel andere voedingsstoffen.
00;07;27;24 – 00;07;55;05
Christian Metaallo
Je hebt ook tijd en krachttraining nodig, en dat is een deel van wat mensen doen om deze bijwerkingen tegen te gaan: krachttraining combineren met voldoende aminozuren en andere voedingsstoffen om ervoor te zorgen dat patiënten spieren opbouwen of spiermassa behouden en voornamelijk vet verliezen.
00;07;55;05 – 00;08;11;18
Christian Metaallo
De volgende generatie medicijnen zal dus gaan proberen te beïnvloeden hoe spieren reageren op deze hongersignalen, om zo spierverlies te beperken.
00;08;11;20 – 00;08;21;08
Nicole Mlynaryk
Hoe pakken Christian en andere wetenschappers van het Salk Museum dit probleem aan? Hoe kan meer kennis over de biologie van het metabolisme ons helpen bij de behandeling en preventie van deze schadelijke bijwerkingen?
00;08;21;09 – 00;09;05;14
Christian Metaallo
Mijn laboratorium heeft als doel te begrijpen hoe metabolische processen ontregeld raken bij verschillende ziekten, variërend van kanker tot neurodegeneratie en metabool syndroom. Metabolische processen zijn de moleculaire stappen waarmee we voedingsstoffen omzetten in energie, of in spieren voor regeneratieve doeleinden. Het zijn dus die stapsgewijze chemische reacties. De processen zijn de veelheid aan chemische reacties die allemaal samenwerken, net zoals we zuurstof inademen en koolstofdioxide uitademen; dat zijn metabolische processen die werken.
00;09;05;17 – 00;09;43;09
Christian Metaallo
Onze kennis van de architectuur van de meeste metabolische routes is de afgelopen 50 jaar voortgekomen uit nauwgezette, reactie-voor-reactie studies. De afgelopen decennia hebben zich echter enorme technologische vooruitgangen voorgedaan, waardoor we elk molecuul in het systeem kunnen visualiseren en observeren. Dit heeft ons in staat gesteld om meer collectieve modellen te bouwen die routes in hun geheel omvatten, op cellulair, weefsel- of organismeniveau.
00;09;43;11 – 00;10;03;27
Christian Metaallo
Daarnaast heeft de ontdekking van hormonen naast insuline en glucagon, waaronder de incretinen, andere controlepunten aan het licht gebracht waaraan al decennia lang wordt gewerkt om deze geweldige therapieën te ontwikkelen.
00;10;03;29 – 00;10;32;05
Nicole Mlynaryk
Het laboratorium van Christian is toonaangevend in een van deze nieuwste technieken, genaamd metabolische fluxanalyse. Deze techniek combineert de meest recente genetische en biochemische methoden met technische principes zoals vloeistofdynamica. In veel van hun experimenten gebruiken ze zogenaamde "tracer-voedingsstoffen". Dit zijn moleculen die je ook in voedsel aantreft, maar dan met een iets hogere moleculaire massa. Hierdoor kunnen de onderzoekers deze stoffen opsporen en volgen tijdens de stofwisseling in het lichaam.
00;10;32;08 – 00;10;58;05
Nicole Mlynaryk
Dat gebeurt met behulp van geavanceerde metabolomics- en massaspectrometrie-instrumenten, die de wetenschappers precies vertellen in welke moleculen de tracer-voedingsstoffen worden omgezet. Christian en zijn team voeren vervolgens een fluxanalyse uit op deze gegevens, wat neerkomt op veel wiskunde, en dat stelt hen in staat om de stroom, oftewel de snelheid waarmee elk van deze moleculen zich verplaatst, te vergelijken in verschillende organen, metabolische stadia, ziektestadia, enzovoort.
00;10;58;10 – 00;11;07;24
Nicole Mlynaryk
En via dit proces ontdekken ze nieuwe, belangrijke wegen en vinden ze mogelijkheden om effectievere therapeutische interventies voor stofwisselingsstoornissen te ontwikkelen.
00;11;07;25 – 00;12;02;02
Christian Metaallo
We hebben dus een aantal verschillende projecten die verband houden met en mogelijk de ontwikkeling of verbetering van incretine-gebaseerde therapieën bevorderen. We onderzoeken hoe verschillende vetten worden gemetaboliseerd in de lever of in vetweefsel, en proberen te begrijpen hoe ze werken als signaalmoleculen om onze stofwisseling te verbeteren. We hebben ook andere onderzoekslijnen die onderzoeken hoe het lichaam het onderhoud van aminozuren reguleert. Aminozuren zijn de voorlopers en bouwstenen van eiwitten, die in hoge concentraties voorkomen in spieren. Door ziekten of aandoeningen te bestuderen die gekenmerkt worden door lage aminozuurniveaus en deze aan te vullen, of door de enzymen te remmen die specifieke aminozuren afbreken,
00;12;02;05 – 00;12;40;02
Christian Metaallo
We zien verbeteringen in neurologische functies in het perifere zenuwstelsel, in wondgenezing en spierregeneratie. We richten ons met name op een combinatie van aminozuren, serine, glycine en threonine, die veranderd zijn in de context van veroudering, diabetes en obesitas. We werken aan de ontwikkeling van therapieën en andere strategieën die de aminozuurspiegels bij patiënten kunnen verhogen naarmate ze ouder worden of diabetessymptomen ervaren.
00;12;40;05 – 00;13;12;22
Christian Metaallo
Belangrijk is dat incretinen, door dat hongersignaal op te wekken, de processen activeren die nodig zijn voor de afbraak van die aminozuren. Door die specifieke stappen te blokkeren, hopen we dat ze de leeftijds-, diabetes- en obesitasgerelateerde defecten in wondgenezing en zenuwstelselfunctie kunnen verbeteren. We staan nog aan het begin van sommige van deze onderzoeken, maar ze zouden kunnen leiden tot medicijnen die als aanvulling op GLP's worden gebruikt.
00;13;12;24 – 00;13;32;13
Christian Metaallo
Tegelijkertijd werken bedrijven eraan om hun werking te verbeteren met incretinen van de volgende generatie of combinatietherapieën die mogelijk ook spierverlies kunnen tegengaan.
00;13;32;16 – 00;14;05;19
Nicole Mlynaryk
Verschillende laboratoria van het Salk Institute werken momenteel precies daaraan: ze bestuderen de interactie tussen darmhormonen en spierregulatie. Het lab van Ron Evans ontdekte bijvoorbeeld onlangs een reeks moleculen die cruciaal zijn voor het behoud van spiermassa tijdens vastenperiodes. Ze onderzoeken momenteel manieren om dit proces te activeren, dat draait om een hormoonreceptor genaamd BCL6. Ze stellen dat toekomstige behandelingen voor gewichtsverlies mogelijk GLP-1-remmers zouden kunnen combineren met een tweede medicijn om dit proces te activeren en zo de spiermassa van patiënten te behouden tijdens het afvallen.
00;14;05;24 – 00;14;37;20
Christian Metaallo
Ik denk dat er nooit een wondermiddel zal komen dat al deze problemen oplost. Het oude gezegde luidt: geen pijn, geen winst. En dit fenomeen waar we het over hebben, namelijk spierverlies en de moeilijkheid om op gewicht te blijven, vet te verliezen en spiermassa te behouden, treedt ook op tijdens het diëten. Als je last hebt van het jojo-effect, waarbij je afvalt en weer aankomt omdat het makkelijker is om vet op te slaan dan spieren.
00;14;37;25 – 00;15;14;10
Christian Metaallo
Je ziet deze verschuiving, en je begint meer vetmassa aan te komen terwijl je spiermassa verliest. Bij al deze strategieën gaat het niet alleen om het innemen van een nieuw medicijn, maar ook om het volhouden van krachttraining om die spiermassa te behouden. Letten op wat je eet is ook belangrijk. Er bestaat geen wondermiddel dat een slechte voedingsinname volledig kan verhelpen. Al deze therapieën moeten dus gecombineerd worden met effectieve veranderingen in je voedingspatroon en krachttraining om je algehele gezondheid te verbeteren.
00;15;14;12 – 00;15;42;27
Nicole Mlynaryk
Christian wijst op een belangrijk idee. Metabolisme is complex, maar in de kern gaat het erom hoe onze cellen de ene set moleculen omzetten in de andere om energie te produceren, op te slaan of te gebruiken. En hoe gezonder en efficiënter die processen verlopen, hoe beter ons hele lichaam functioneert. We zien dan ook al tal van voorbeelden waarbij GLP-1-medicijnen andere aspecten van de gezondheid van patiënten lijken te ondersteunen, van het bevorderen van de hartgezondheid tot het verbeteren van de mentale helderheid.
00;15;42;29 – 00;15;52;00
Nicole Mlynaryk
Op welke manier kan het bestuderen van de fundamentele mechanismen van het metabolisme ons blijven helpen bij de behandeling van andere gezondheidsproblemen, naast obesitas en gewichtsbeheersing?
00;15;52;03 – 00;16;20;15
Christian Metaallo
Er treden moleculaire veranderingen in het metabolisme op bij vrijwel elke ziekte, en deze worden vaak beïnvloed door veranderingen in onze voedingsinname. De technieken die we hier bij Salk toepassen, stellen ons in staat om de metabolische veranderingen die in deze verschillende ziektecontexten optreden in kaart te brengen. Metabolisme vindt plaats in elk weefsel van ons lichaam en is bij bijna elke ziekte ontregeld.
00;16;20;15 – 00;16;53;17
Christian Metaallo
Er zijn dus enorme mogelijkheden voor ons om deze informatie te benutten om beter te begrijpen hoe onze weefsels functioneren en hoe ze worden afgebroken in de context van ziekte. In sommige gevallen, wanneer we geen onderzoek doen naar gewichtsbeheersing in de context van obesitas, kunnen we tumorcellen of tumoren van patiënten voeden met specifieke voedingsstoffen en precies zien hoe de tumor van een patiënt de omringende voedingsstoffen metaboliseert.
00;16;53;23 – 00;17;10;28
Christian Metaallo
En dat kunnen we doen met patiënten met tumoren met verschillende genetische achtergronden. Zo kunnen we beter begrijpen hoe de genetische samenstelling van de tumor van een specifieke patiënt bepaalt hoe deze voedingsstoffen metaboliseert, en hoe deze therapeutisch beter kan worden aangepakt.
00;17;11;00 – 00;17;32;18
Nicole Mlynaryk
Christian past deze aanpak ook toe op het Salk Jaar van de Hersengezondheid. Het instituut heeft een grote campagne gelanceerd om ons onderzoek naar hersengezondheid te ondersteunen en te bevorderen. Inzicht in hoe cellulair metabolisme een goed functionerend brein ondersteunt, vormt een centrale pijler van dit onderzoeksprogramma. Wat denkt Christian over de rol die GLP-1-medicijnen zullen spelen in de toekomst van de hersengezondheid?
00;17;32;19 – 00;18;05;17
Christian Metaallo
Wel, ik denk dat we op dit moment vooral begrijpen dat een verbeterde algehele stofwisseling voordelen kan opleveren. Dit kan de vasculaire functie verbeteren, waardoor de bloedtoevoer naar verschillende organen verbetert. Tegelijkertijd kunnen deze incretinepreparaten hersenmist veroorzaken als mensen vergeten te eten of niet genoeg eten. Dat is ook anekdotisch waargenomen. Maar dit brengt ons tot een nieuw inzicht in het belang van de stofwisseling in alle weefsels.
00;18;05;17 – 00;18;26;29
Christian Metaallo
Door een beter moleculair begrip te verkrijgen en in kaart te brengen hoe verschillende voedingsstoffen verschillende weefsels of zelfs verschillende delen van de hersenen voeden, krijgen we een veel beter inzicht en beginnen we nieuwe manieren te ontdekken om de hersenfunctie en de hersengezondheid te beïnvloeden.
00;18;27;06 – 00;18;52;19
Nicole Mlynaryk
We betreden echt een nieuw hoofdstuk in ons begrip van metabolisme en gewichtsregulatie, en hoe deze processen andere aspecten van onze gezondheid en ons vermogen om ziekten te bestrijden beïnvloeden. Het is een spannende tijd, maar we beseffen ook dat het in veel opzichten een verwarrende tijd is. We leren steeds meer over voeding en metabolisme, en dat in een sneller tempo dan ooit, en de biologie is complex, waardoor de antwoorden niet altijd even eenvoudig zijn.
00;18;52;25 – 00;19;14;27
Nicole Mlynaryk
Maar met de tijd en met meer gegevens leren we, en wordt de wetenschap steeds duidelijker. GLP-1-medicijnen zijn niet zomaar uit de lucht komen vallen. Ze zijn het resultaat van decennialang nauwgezet onderzoek, en er zijn nog steeds veel vragen die beantwoord moeten worden. Maar we zijn ermee bezig. En binnenkort zullen we er allemaal beter van worden.
00;19;14;29 – 00;19;39;21
Nicole Mlynaryk
Als u meer wilt weten over de manier waarop wetenschappers van het Salk Institute de toekomst van afslankbehandelingen beïnvloeden, of als u ons onderzoek naar metabolisme, kanker, hersengezondheid en meer wilt steunen, ga dan naar salk.edu. Dat is Salk.edu. Meld u daar meteen aan voor onze nieuwsbrief en volg ons op sociale media om op de hoogte te blijven van het werk van Christian en zijn collega's bij het instituut.
00;19;39;25 – 00;19;47;18
Nicole Mlynaryk
Tot de volgende keer, bedankt voor het luisteren naar Beyond Lab Walls.
00;19;47;20 – 00;20;18;03
Voiceover
Beyond Lab Walls is een productie van het communicatiebureau van het Salk Institute. Om op de hoogte te blijven van de laatste wetenschappelijke ontwikkelingen binnen het Salk Institute, abonneer je op onze podcast en bezoek Salk.edu om lid te worden van ons nieuwe exclusieve mediakanaal, Salk Streaming. Daar vind je interviews met onze wetenschappers, video's over onze recente studies en openbare lezingen van onze wereldberoemde professoren. Je kunt ook ons bekroonde tijdschrift Inside Salk bekijken en je abonneren op onze maandelijkse nieuwsbrief om op de hoogte te blijven van alles wat er binnen deze muren gebeurt.