DNA 上の化学マークの新しいマップにより、多くの発達疾患に関連する領域が特定される

DNA 上の化学マークの新しいマップにより、多くの発達疾患に関連する領域が特定される

ソーク研究者らは、発達障害をより深く理解するために、マウスのDNAメチル化が時間の経過とともにどのように変化するかをマッピングした

ラホヤ--人間の発達障害の原因を明らかにすることを目的とした研究で、ソークの科学者らは、発育中のマウスのDNA鎖上の化学マーク（メチル化と呼ばれる）の168個の新しいマップを作成した。

このデータは、29 年 2020 月 XNUMX 日に特別版に掲載されました。 自然 ENCODE プロジェクト (ヒトとマウスのゲノムのすべての機能要素を特定することを目的とした公的研究活動) に特化した研究は、統合失調症やレット症候群などの疾患で役割を果たすヒトゲノムの領域を絞り込むのに役立ちます。 この論文の著者は、特別版の追加の XNUMX つの論文にも参加しています。

「これは、発達中のマウスのメチル化を組織ごとに経時的に観察できる唯一の利用可能なデータセットです」と上級著者でハワード・ヒューズ医学研究所の研究員は言う ジョゼフ・エッカー、ソークのゲノム解析研究所の教授。 「これは、ヒトの発達疾患の原因組織を絞り込むのに役立つ貴重なリソースとなるでしょう。」

体のすべての細胞に含まれる DNA の配列は事実上同一ですが、それらの DNA 鎖上の化学マークが細胞に独自のアイデンティティを与えます。 たとえば、成人の脳細胞のメチル化パターンは、成人の肝細胞のメチル化パターンとは異なります。 その原因の一部は、エンハンサーと呼ばれるゲノム内の短いストレッチです。 転写因子タンパク質がこれらのエンハンサー領域に結合すると、標的遺伝子が発現される可能性が大幅に高まります。 しかし、エンハンサーがメチル化されると、一般に転写因子は結合できなくなり、関連する遺伝子が活性化される可能性が低くなります。 これらのメチルマークは、車を駐車した後にハンドブレーキをかけるのと似ています。

研究者らは、これらのエンハンサー領域の変異が、対応する遺伝子の発現レベルに影響を及ぼし、疾患を引き起こす可能性があることを知っています。 しかし、エンハンサーは数十万種類あり、それらは制御に役立つ遺伝子から遠く離れた場所に存在する場合があります。 そのため、どのエンハンサー変異が発達疾患に役割を果たしているのかを絞り込むことは困難でした。

この新しい研究で、エッカー氏と共同研究者らは、以前に開発した実験技術と計算アルゴリズムを使用して、XNUMXつの発育段階にわたってマウスから採取した十数種類の組織サンプル中の細胞のDNAメチル化パターンを研究した。

「本当に重要なのは、この技術を適用したサンプルの幅広さです」と筆頭著者の Yupeng He 氏は言います。彼は以前はソークのポスドク研究員で、現在は Guardant Health の上級バイオインフォマティクス科学者です。

彼らは、組織、発育段階、またはその両方に基づいてメチル化に変異があるマウスゲノムの 1.8 万以上の領域を発見しました。 発生初期のこうした変化は主に DNA のメチル化の喪失であり、遺伝子発現のブレーキを解除して発生遺伝子のスイッチをオンにするのと似ています。 しかし、出生後、ほとんどの部位が再び高度にメチル化され、マウスが誕生に近づくにつれて遺伝子発現にブレーキがかかります。

「メチル化を除去すると、ゲノム全体が発生中の動的な制御を受けやすくなると考えられます」と He 氏は言います。 「出生後、早期発達に重要な遺伝子は、成熟した組織でオンになることを望まないため、より安定して沈黙する必要があります。そこでメチル化が登場し、初期発達エンハンサーをシャットダウンするのに役立ちます。」

これまで多くの研究者は、CpGアイランドと呼ばれる遺伝子付近のゲノム領域（シトシンとグアニンの塩基対が多く含まれるDNAのセクション）に焦点を当ててメチル化を研究してきました。これは、典型的なメチル化は、細胞にメチルが付加されるときに起こるためです。シトシンの後にグアニンが続きます。 しかし、ヒーとエッカーは新しい研究で、開発中に見つかったメチル化変異の 91.5 パーセントが CpG アイランドから遠く離れた場所で見つかったことを示しました。

「多くの人がそうしているように、遺伝子付近の CpG アイランド領域だけを観察していると、研究課題に直接関係する可能性のある重要な DNA 変化の多くを見逃すことになります」と He 氏は言います。

新しいデータセットの有用性を示すために、研究者らは、以前のゲノムワイド関連研究 (GWAS) で 27 のヒトの病気や障害に関連付けられていた遺伝的変異を調べました。 彼らは、一部のヒト疾患の突然変異と、マウスゲノムの対応する領域における組織特異的なメチル化パターンとの間に関連性があることを発見した。 たとえば、統合失調症に関連する変異は、発生中に前脳と呼ばれる脳の領域でメチル化変化が起こるマウスゲノムの遺伝子制御領域と思われる領域で見つかる可能性が高くなりました。 このようなパターンは、他の研究者が GWAS で見つかったどの変異に注目すべきかを絞り込むのに役立つ可能性があります。

この研究の他の研究者は、ソークのマノージ・ハリハラン氏、チョンユアン・ルオ氏、ローザ・カスタノン氏、ジョセフ・ネリー氏、フアミン・チェン氏でした。 カリフォルニア大学サンディエゴ校の David Gorkin、Ah Young Lee、Yuan Zhao、Hui Huang、Rongxin Fang、Bin Li、Bing Ren。 ローレンス・バークレー国立研究所のダイアン・ディッケル、アクセル・ヴィゼル、レン・ペンナキオ。 カリフォルニア工科大学のブライアン・ウィリアムズ、ダイアン・トラウト、ヘンリー・アムライン。

この研究と関与した研究者は、AP ジャンニーニ財団、国立衛生研究所、エネルギー省、ハワード ヒューズ医学研究所、国立科学財団からの助成金によって支援されました。

他のXNUMXつ 自然 特別版の論文は Moore et al.、「ヒトおよびマウスのゲノムにおける DNA 要素の拡張百科事典」とゴーキンら、「マウス胎児発育における動的クロマチンランドスケープのアトラスに設立された地域オフィスに加えて、さらにローカルカスタマーサポートを提供できるようになります。」

DOI： 10.1038/s41586-020-2119-x (彼ら)
DOI： 10.1038/s41586-020-2493-4 (ムーアら)
DOI： 10.1038/s41586-020-2093-3 (ゴーキンら)