脳細胞がDNAを修復する方法は、老化と病気の「ホットスポット」を明らかにします

脳細胞がDNAを修復する方法は、老化と病気の「ホットスポット」を明らかにします

Salkの科学者は、神経変性疾患と遺伝子治療の可能性についての新しい洞察を明らかにします

【ラホーヤ】ニューロンにはDNAを複製する能力がないため、ゲノムの損傷を修復しようと常に働いている。 今回、ソークの科学者らによる新しい研究で、これらの修復はランダムではなく、神経のアイデンティティと機能に重要な役割を果たすと思われる特定の遺伝的「ホットスポット」を保護することに焦点を当てていることが判明した。

2年2021月XNUMX日号に掲載された調査結果 科学、老化と神経変性に関与する遺伝的構造への新しい洞察を与え、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の加齢性認知症障害などの疾患に対する潜在的な新しい治療法の開発を指摘することができます。

「今回の研究は、修復に関してニューロンが優先するゲノムの部分があることを初めて示した」と教授兼ソーク学長は語る ラスティ・ゲージ、同紙の共同責任著者。 「私たちは、これらの発見が神経系の多くの加齢関連疾患に対する見方を変え、治療法としての DNA 修復の探求の可能性を秘めていることに興奮しています。」

他の細胞とは異なり、ニューロンは一般に時間の経過とともに自分自身を置き換えることはなく、人体で最も長生きする細胞のXNUMXつになります。 それらの寿命は、人間の寿命の数十年にわたってそれらの機能を維持するために、それらが老化するにつれてそれらのDNAの病変を修復することをさらに重要にします。 彼らが年をとるにつれて、これらの遺伝子修復を行うニューロンの能力は低下します。これは、人々がアルツハイマー病やパーキンソン病のような加齢に伴う神経変性疾患を発症する理由を説明する可能性があります。

ニューロンがゲノムの健康をどのように維持するかを調査するために、研究著者らは、Repair-seqと呼ばれる新しい技術を開発しました。 研究チームは幹細胞からニューロンを生成し、それに合成ヌクレオシド（DNAの構成要素として機能する分子）を与えた。 これらの人工ヌクレオシドは、DNA 配列決定によって発見され、画像化され、ニューロンが正常な細胞プロセスによって損傷した DNA を修復するためにそれらを使用した場所が示されました。 科学者らは何らかの優先順位付けが行われることを期待していましたが、ニューロンがゲノムの特定のセクションを保護することにどれほど集中しているかに驚きました。

「私たちが見たのは、信じられないほど鋭く、明確に定義された修復領域でした。 バックグラウンドレベルよりも大幅に高い非常に焦点を絞った領域です」と、元Salk博士研究員であり、現在はVertexPharmaceuticsのフェローである共同最初の共同対応著者であるDylanReidは述べています。 「これらの「ホットスポット」にあるタンパク質は神経変性疾患に関係しており、その部位は老化にも関係しています。」

著者らは、ニューロンゲノムの約65,000パーセントをカバーする約2のホットスポットを発見しました。 次に、プロテオミクスアプローチを使用して、これらのホットスポットで検出されたタンパク質を検出し、多くのスプライシング関連タンパク質が関与していることを示しました。 （これらは他のタンパク質の最終的な生成に関与しています。）これらの部位の多くは、細胞をDNA損傷剤で処理したときに非常に安定しているように見え、最も安定したDNA修復ホットスポットは、ニューロンの年齢を予測するのに最適な化学タグが付けられます（「メチル化」）。

以前の研究は、遺伝的損傷を受けているDNAのセクションを特定することに焦点を当てていましたが、研究者がゲノムが大幅に修復されている場所を探すのはこれが初めてです。

「私たちは、損傷を探すことから修理を探すことへとパラダイムを転換しました。そのため、これらのホットスポットを見つけることができました」とリード氏は言います。 「これは本当に新しい生物学であり、最終的には神経系のニューロンの理解方法を変える可能性があります。理解すればするほど、加齢性疾患に対処する治療法の開発に目を向けることができます。」

加齢性神経変性疾患の研究のためにViとJohnAdlerの議長を務めるゲージは、次のように付け加えています。「ゲノム内のどの領域が損傷を受けやすいかを理解することは、私たちの研究室にとって非常にエキサイティングなトピックです。 Repair-seqは研究のための強力なツールになると考えており、特に加齢や病気に関連して、ゲノムの完全性を研究するための追加の新しい方法を模索し続けています。」

この研究の他の著者は、パトリック・リード、イオアナ・ニトゥレスク、エノック・ツイ、ジェフリー・ジョーンズ、クレア・マクレーン、サイモン・シャファー、グレース・チョウ、ツウェン・ワン、ナスン・ハー、サハアナ・チャンドラン、サークのジェシー・ディクソンです。 カリフォルニア大学サンディエゴ校のJohannesSchlachetzki、Addison Lana、およびChristopher Glass; カリフォルニア大学ロサンゼルス校のAkeLuとSteveHorvath。

この研究は、アメリカ心臓協会、ポールG.アレンフロンティアグループ、JPB財団、ドルビー財団、ヘルムズリー公益信託、および国立衛生研究所によってサポートされていました。

DOI： 10.1126 / science.abb9032