双極性障害のゴールドスタンダード治療が大多数の患者に効かない理由の新たな手がかり

双極性障害のゴールドスタンダード治療が大多数の患者に効かない理由の新たな手がかり

ソークの研究者らは、リチウムに反応しない双極性障害患者のニューロンでは、LEF1と呼ばれる遺伝子の活性化低下がより一般的であることを発見し、新たな治療法の可能性を示唆している

【ラホーヤ】リチウムは双極性障害（BD）治療のゴールドスタンダードとみなされているが、BD患者の70％近くはそれに反応しない。 これにより、彼らは衰弱し、潜在的に生命を脅かす気分の変動の危険にさらされます。 ソーク研究所の研究者らは、原因が遺伝子の活性、または遺伝子の欠如にある可能性があることを発見した。

ソーク教授兼学長が主導する新たな研究 ラスティ・ゲージ、雑誌に掲載されました 分子精神 4年2021月1日の論文では、LEFXNUMXと呼ばれる遺伝子の活性化が低下すると、通常のニューロン機能が破壊され、BDの特徴である脳細胞の過剰興奮が促進されることが示された。 この研究により、BD に対する新たな標的薬剤や、リチウム不応答性のバイオマーカーが得られる可能性があります。

「症状が消失してリチウムに反応する患者はわずか 1 分の 1 です」と、この研究の共同筆頭著者であり、ソーク研究の協力者でもあるレナタ・サントス氏は述べています。 「私たちは、リチウム耐性の背後にある分子機構、つまり反応しない患者のリチウム治療を妨げているものに興味がありました。 我々は、非応答細胞由来のニューロンではLEFXNUMXが欠損していることを発見した。 私たちは、LEFXNUMX とその依存遺伝子を増加させ、それを BD の治療介入の新しい標的にすることが可能であることを確認して興奮しました。」

この研究はチームの成果に基づいています 以前の発見、リチウムに反応しないBD患者のニューロンはより大きく、発火の仕方が異なり（刺激されやすい、または過剰興奮しやすい）、カリウムの流量が増加していると報告しました。

研究チームの現在の研究の被験者には、リチウム反応者、反応なし者、およびBDのない人々（対照）が含まれていた。 研究者らは幹細胞法を用いて被験者の血液細胞からニューロンを増殖させ、XNUMXつのグループのニューロンの遺伝的性質と挙動を比較した。

彼らは全体的に多くの遺伝子を調べましたが、無反応者の中で最も異なる遺伝子の 1 つとして LEF1 が際立っていました。 通常、LEF1 は、β-カテニンと呼ばれる別のタンパク質と対になることで、神経機能に決定的な役割を果たします。 このペアリングは通常、ニューロンの活動レベルを調節する他の遺伝子を活性化します。 制御ニューロンまたは応答ニューロンでは、リチウムによりベータカテニンが LEF1 と結合できるようになります。 しかし、反応しない細胞では、ペアリングが起こるには LEFXNUMX レベルが低すぎるため、リチウムは効果がなく、細胞活動の制御がありません。 

研究チームが反応しない患者によく用いられる治療法であるバルプロ酸を投与したところ、測定結果からLEF1レベルの上昇と他の関連遺伝子の活性化が示された。 そして、研究チームが対照ニューロンのLEF1遺伝子を沈黙させたところ、関連遺伝子が活性化されていないことが判明した。 これらの結果を総合すると、LEF1 がニューロンの過剰興奮性の制御において重要な役割を果たしていることを示しています。

「LEF1遺伝子を沈黙させると、ニューロンが過剰に興奮しやすくなりました」と、この研究の共同筆頭著者でソーク客員研究員のシャニ・スターン氏は言う。 「そしてバルプロ酸を使用すると、LEF1の発現が増加し、過剰興奮性が低下しました。 これは因果関係があることを示しており、それがLEF1が薬物療法の標的となる可能性があると我々が考える理由です。」

LEF1 は、研究者が反応性に関するスクリーニング テストを開発するのにも役立つ可能性があります。 現在、臨床医は、患者がリチウムに反応するかどうかを判断するには、1 年かかる可能性のある一連の治療を実施することによってのみ可能です。 現在、LEFXNUMXの活動の抑制は、患者がリチウムに反応しないことを示している可能性があり、より迅速かつ効率的に治療に取り組むことが可能になります。

チームメンバーはすでに次のステップを検討しています。 これらには、双極性ニューラルネットワークを全体として理解するために、アストロサイトやGABA作動性ニューロンなどの他の細胞タイプを調べることが含まれます。 非応答者にとって有益である可能性のある他の遺伝子を特定する。 そしてLEF1を活性化できる他の薬剤を見つけることです。

「LEF1は身体のさまざまな部分でさまざまな方法で機能するため、どこでもオンにすることはできません」と、共同特派員でありソークの研究協力者であるキャロル・マルケットは言う。 「ターゲットを絞って LEF1 を活性化するか、リチウム非応答性に関連する下流遺伝子を活性化するか、より具体的にしたいと考えています。」

この研究の他の著者は、Sara B. Linker、Ana PD Mendes、Lynne Randolph-Moore、Vipula Racha、Yeni Kim、Maxim N. Shokhirev、および Salk の Galina Erikson でした。 カリフォルニア大学サンディエゴ校のジョン・R・ケルソー氏。 サンフォード・バーナム・プレビーズ・メディカルディスカバリー研究所のアン・G・バング氏。 とダルハウジー大学の M. Alda 氏。

この研究には、国立衛生研究所、チャップマン財団およびヘルムズリー慈善信託、国立がん研究所、国立共同再プログラム細胞研究グループ、JPB財団、アネット・C・マール・スミス、ロバート・アンド・メアリー・ジェーン・エングマンらの資金提供を受けた。 Foundation、および Zuckerman STEM リーダーシップ プログラムへの資金提供。

DOI： 10.1038/s41380-020-00981-3