ニューロン内のカリウムレベルの変化が双極性障害の気分変動を引き起こす可能性がある

2020 年 2 月 19 日

ニューロン内のカリウムレベルの変化が双極性障害の気分変動を引き起こす可能性がある

ソークの研究者らはまた、リチウムに反応する双極性障害患者とそうでない人のニューロン間にさらなる違いがあることも発見した

2020 年 2 月 19 日

【ラホーヤ】双極性障害を持つ人々は気分に劇的な変化を経験し、しばしば衰弱する躁状態とうつ状態の間を行き来する。 双極性障害患者の XNUMX 分の XNUMX はリチウムという薬剤で治療に成功していますが、大多数の患者は有効な治療選択肢を見つけるのに苦労しています。

今回、ソークの研究者らによる一連の包括的な新たな発見により、双極性患者の一部のニューロンが過剰興奮と過小興奮の間で揺れ動く理由を説明する、これまで知られていなかった詳細が明らかになった。 雑誌に掲載されたXNUMXつの論文で 生物学的精神医学 in 2020年2月 の三脚と 2019年10月, ソークの研究者らは、実験的および計算的手法を用いて、双極性障害患者の脳細胞におけるカリウムおよびナトリウム電流の変化が、リチウムに反応する患者と反応しない患者がいる理由をさらに説明するのにどのように役立つかを説明した。

「これは双極性障害を引き起こす細胞機構の理解に向けた興味深い進歩です」とソーク教授は言う ラスティ・ゲージ、この研究の上級著者であり、研究所の所長です。 「これにより、この障害を治療するための新しい治療法の開発にもまた一歩近づくことができます。」

2015年、, ゲージ氏らは、リチウムに反応する患者と反応しない患者の脳細胞の初期の違いを初めて発見した。 どちらの場合も、脳の歯状回 (DG) 領域のニューロンは、双極性障害のない人々の DG ニューロンと比較して、過剰興奮しており、より刺激されやすかった。 しかし、リチウムに曝露すると、既知のリチウム応答細胞の細胞だけがその薬によって鎮静されました。

新しい研究では、ゲージのチームは、その結果がさまざまな脳領域に当てはまるかどうかに興味を持って、同様の実験を行ったが、より詳細な調査を行い、以前とは異なる種類のニューロンを使用した。 研究者らは、双極性障害を患う3人から採取したニューロン（CAXNUMX錐体ニューロンと呼ばれる）を成長させ、そのうちXNUMX人はリチウムに反応した。

以前の研究では、すべての双極性患者の DG ニューロンが過興奮性でしたが、新しい研究では、リチウム反応患者の CA3 ニューロンのみが常に過興奮性でした。

「ニューロンは応答者と非応答者では大きく異なっていました」と、両論文の筆頭著者であるソークの研究員シャニ・スターン氏は言う。 「まるで XNUMX つの異なる病気のようです。」

研究チームは、リチウム応答細胞のCA3ニューロンをより詳しく研究したところ、これらの細胞には通常よりも多くのカリウムチャネルがあり、これらのチャネルを通るカリウム電流がより強いことが判明した。 カリウム電流の増加がCA3ニューロンの活動亢進の原因であることを科学者らは示した。細胞をカリウムチャネル遮断薬に曝露すると、活動亢進は消失した。 興味深いことに、細胞をリチウムに曝露すると、この薬は活動亢進を逆転させるだけでなく、同時にカリウム電流も減少させた。

さらに、研究チームは当初、リチウム非応答細胞の CA3 ニューロンが平均して正常な興奮性を持っていることを観察しました。 しかし、時間をかけて個々の細胞をさらに詳しく観察すると、別のことが分かりました。

「細胞を測定すると、グループ全体が過剰興奮する日もあれば、全員が低興奮になる日もありました」とスターン氏は言う。 「その後、細胞が分裂することがありました。 非常に興奮しやすい人もいれば、非常に興奮しにくい人もいます。」

これらの変動の原因をより深く理解するために、研究者らは CA3 ニューロン活動の計算シミュレーションを設計しました。 コンピューターシミュレーションにより、ナトリウム電流の大幅な減少とカリウム電流の振幅の増加が、CA3ニューロンに同様の神経不安定性を引き起こす可能性があり、これにより過剰興奮性と低興奮性の両方が説明されることが明らかになった。 次に研究者らが、非応答者のCA3ニューロンをカリウムチャネル遮断薬に曝露したところ、その興奮性は対照レベルに近づきました。 この発見は、リチウム反応者と非反応者の両方において、カリウム電流が双極性障害に関与しているという主張を強化し、研究者が薬物をより適切に標的化する方法を理解するのに役立つ可能性がある。

研究チームは、これらの変化が双極性障害に見られる躁状態とうつ状態を引き起こしている可能性があるかどうかを理解するために、ニューロンの大規模なネットワークが過興奮状態と低興奮状態を交互に繰り返すときに何が起こるかについて追加の研究を計画している。

この論文の他の研究者は、アニンディタ・サーカール、デケル・ガロール、チェレット・スターン、アリアナ・メイ、ヤム・スターン、アナPDメンデス、リン・ランドルフ＝ムーア、レナータ・サントス、マリア・C・マルケット、ガブリエラ・ゴールドバーグ、タオ・グエン、およびソークのヨンソン・キムであった。 マギル大学のギイ・ルーロー氏。 サンフォード・バーナム・プレビーズ・メディカルディスカバリー研究所のアン・バング氏。 とダルハウジー大学のマーティン・アルダ氏。

関与した研究と研究は、国立がん研究所、国立衛生研究所、国立共同再プログラム細胞研究グループ、レオナ・M・ヘルムズリーおよびハリー・B・ヘルムズリー慈善信託、JPB財団、アネット・C・マール・スミス、ロバート＆メリー・ジェーン・エングマン財団とカナダ保健研究所。

出版情報

ジャーナル
生物学的精神医学

Title
双極性障害患者由来のCA3および歯状回海馬ニューロンの過剰興奮の根底にあるメカニズム。

著者
シャニ・スターン、アニンディタ・サーカー、チェレット・スターン、アリアナ・メイ、アナ・PD・メンデス、ヤム・スターン、ガブリエラ・ゴールドバーグ、デケル・ガロール、タオ・グエン、リン・ランドルフ＝ムーア、ヨンソン・キム、ガイ・ルーロー、アン・バン、マーティン・アルダ、レナータ・サントス、マリア・Cマルケット、フレッド・H・ゲージ

DOI
10.1016 / j.biopsych.2019.09.018

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ジャーナル
生物学的精神医学

Title
リチウム非反応性双極性障害患者由来の海馬ニューロンに現れる生理学的不安定性

著者
シャニ・スターン、アニンディタ・サーカー、デケル・ガロール、チェレット・スターン、アリアナ・メイ、ヤム・スターン、アナ・PD・メンデス、リン・ランドルフ＝ムーア、ガイ・ルーロー、アン・バング、レナータ・サントス、マーティン・アルダ、マリア・C・マルケット、フレッド・H・ゲージ

DOI
10.1016 / j.biopsych.2020.01.020