Proteggere le cellule cerebrali con il cannabinolo

Proteggere le cellule cerebrali con il cannabinolo

Gli scienziati del Salk osservano le proprietà neuroprotettive del cannabinolo nei moscerini della frutta e identificano gli analoghi del cannabinolo che potrebbero servire come promettenti terapie future per lesioni cerebrali traumatiche, Alzheimer e Parkinson

LA JOLLA—Un individuo su 10 di età superiore ai 65 anni sviluppa un disturbo neurologico legato all'età come l'Alzheimer o il Parkinson, ma le opzioni terapeutiche rimangono scarse per questa popolazione. Gli scienziati hanno iniziato a esplorare se i cannabinoidi, composti derivati ​​dalla pianta di cannabis, come i noti THC (tetraidrocannabinolo) e CBD (cannabidiolo), possano offrire una soluzione. Un terzo cannabinoide meno conosciuto chiamato CBN (cannabinolo) ha recentemente suscitato l'interesse dei ricercatori, che hanno iniziato a esplorare il potenziale clinico della sostanza più blanda e meno psicoattiva.

In un nuovo studio, gli scienziati del Salk Institute aiutano a spiegare come il CBN protegge il cervello dall’invecchiamento e dalla neurodegenerazione, quindi utilizzano le loro scoperte per sviluppare potenziali terapie. I ricercatori hanno creato quattro composti ispirati al CBN che erano più neuroprotettivi della molecola CBN standard, uno dei quali era altamente efficace nel trattamento delle lesioni cerebrali traumatiche in un modello di mosca della frutta della Drosophila.

I risultati, pubblicati in Biologia Redox il 29 marzo 2024, suggeriscono la promessa del CBN nel trattamento di disturbi neurologici come lesioni cerebrali traumatiche, morbo di Alzheimer e morbo di Parkinson, ed evidenziano anche come ulteriori studi sugli effetti del CBN sul cervello potrebbero ispirare lo sviluppo di nuove terapie per uso clinico.

"Non solo il CBN ha proprietà neuroprotettive, ma i suoi derivati ​​hanno il potenziale per diventare nuove terapie per vari disturbi neurologici", afferma il professore di ricerca Pamela Mahher, autore senior dello studio. "Siamo stati in grado di individuare i gruppi attivi nel CBN che svolgono tale neuroprotezione, quindi migliorarli per creare composti derivati ​​che abbiano una maggiore capacità neuroprotettiva e un'efficacia simile a quella di un farmaco."

Molti disturbi neurologici comportano la morte di cellule cerebrali chiamate neuroni, a causa della disfunzione dei mitocondri che generano energia. Il CBN raggiunge il suo effetto neuroprotettivo prevenendo questa disfunzione mitocondriale, ma come esattamente il CBN faccia questo, e se gli scienziati possano migliorare le capacità neuroprotettive del CBN, non è ancora chiaro.

Il team Salk aveva precedentemente scoperto che il CBN modulava molteplici caratteristiche della funzione mitocondriale per proteggere i neuroni da una forma di morte cellulare chiamata ossitosi/ferroptosi. Dopo aver scoperto questo meccanismo dell'attività neuroprotettiva del CBN, hanno iniziato ad applicare metodi di scoperta di farmaci sia accademici che industriali per caratterizzare ulteriormente e tentare di migliorare tale attività.

Innanzitutto, hanno spezzato il CBN in piccoli frammenti e hanno osservato quali di questi frammenti erano i neuroprotettori più efficaci analizzando chimicamente le proprietà del frammento. In secondo luogo, hanno progettato e costruito quattro nuovi analoghi del CBN, simili a sostanze chimiche, in cui tali frammenti sono stati amplificati, per poi trasferirli allo screening farmacologico.

"Stavamo cercando analoghi del CBN che potessero entrare nel cervello in modo più efficiente, agire più rapidamente e produrre un effetto neuroprotettivo più forte del CBN stesso", afferma Zhibin Liang, primo autore e ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Maher. "I quattro analoghi del CBN a cui siamo arrivati ​​avevano proprietà chimiche medicinali migliorate, il che è stato entusiasmante e davvero importante per il nostro obiettivo di utilizzarli come prodotti terapeutici."

Per testare le proprietà medicinali chimiche dei quattro analoghi del CBN, il team li ha applicati a colture di cellule nervose umane e di topo. Quando hanno avviato l’ossitosi/ferroptosi in tre modi diversi, hanno scoperto che ciascuno dei quattro analoghi 1) era in grado di proteggere le cellule dalla morte e 2) aveva capacità neuroprotettive simili rispetto al normale CBN.

Gli analoghi di successo sono stati poi messi alla prova in un modello di lesione cerebrale traumatica del moscerino della frutta della Drosophila. Uno degli analoghi, CP1, si è rivelato particolarmente efficace nel trattamento delle lesioni cerebrali traumatiche, producendo il tasso di sopravvivenza più elevato dopo l’insorgenza della patologia.

"I nostri risultati aiutano a dimostrare il potenziale terapeutico del CBN, nonché l'opportunità scientifica che abbiamo di replicare e perfezionare le sue proprietà simili ai farmaci", afferma Maher. “Potremmo un giorno dare questo analogo del CBN ai giocatori di football il giorno prima di una partita importante o ai sopravvissuti a un incidente stradale quando arrivano in ospedale? Siamo entusiasti di vedere quanto potrebbero essere efficaci questi composti nel proteggere il cervello da ulteriori danni”.

In futuro, i ricercatori continueranno a vagliare e caratterizzare questi analoghi del CBN e a perfezionare i loro progetti chimici. Inizieranno anche a osservare più da vicino la neurodegenerazione legata all’età e i cambiamenti nelle cellule cerebrali, in particolare nei mitocondri, chiedendosi come possiamo adattare meglio questi composti simili ai farmaci per promuovere la salute cellulare e prevenire la disfunzione neuronale con l’età.

Altri autori includono David Soriano-Castell e Wolfgang Fischer di Salk; e Alec Candib e Kim Finley dello Shiley Bioscience Center presso la San Diego State University.

Il lavoro è stato sostenuto dal Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research presso il Salk Institute, dalla Bundy Foundation, dalla Shiley Foundation, dal National Institutes of Health (R01AG067331, R21AG064287, R01AG069206, RF1AG061296, R21AG067334, NCI CCSG P30CA01495, NlA P30AG068635, S10OD021815) e il Centro Helmsley per la medicina genomica.

DOI: 10.1016 / j.redox.2024.103138