Les régimes riches en graisses altèrent les bactéries intestinales, augmentant ainsi le risque de cancer colorectal chez la souris

Les régimes riches en graisses altèrent les bactéries intestinales, augmentant ainsi le risque de cancer colorectal chez la souris

Les scientifiques de Salk ont ​​identifié des microbes et des acides biliaires spécifiques qui deviennent plus répandus dans les intestins des souris nourries avec un régime riche en graisses.

LA JOLLA—La prévalence du cancer colorectal chez les personnes de moins de 50 ans a augmenté au cours des dernières décennies. Une raison suspectée : le taux croissant d’obésité et de régimes riches en graisses. Maintenant, des chercheurs du Salk Institute et de l'UC San Diego ont découvert comment les régimes riches en graisses peuvent modifier les bactéries intestinales et altérer les molécules digestives appelées acides biliaires qui sont modifiées par ces bactéries, prédisposant les souris au cancer colorectal.

Dans l'étude, publiée dans Cell Reports le 22 août 2023, l'équipe a découvert des niveaux accrus de bactéries intestinales spécifiques chez des souris nourries avec des régimes riches en graisses. Ces bactéries intestinales, ont-ils montré, modifient la composition du pool d’acides biliaires de manière à provoquer une inflammation et à affecter la rapidité avec laquelle les cellules souches intestinales se reconstituent. Les acides biliaires sont des molécules produites par le foie et utilisées par l'intestin pour aider à digérer les aliments et absorber le cholestérol, les graisses et les nutriments.

"L'équilibre des microbes dans l'intestin est façonné par l'alimentation, et nous découvrons comment les altérations de la population microbienne intestinale (le microbiome intestinal) peuvent créer des problèmes conduisant au cancer", explique le co-auteur principal et professeur. Ronald Evans, directeur du laboratoire d'expression génique de Salk. « Cela ouvre la voie à des interventions qui diminuent le risque de cancer. »

En 2019, Evans et ses collègues ont montré chez la souris comment les régimes riches en graisses ont augmenté les niveaux globaux d'acides biliaires. Ils ont découvert que le changement dans les acides biliaires inhibait une protéine clé de l'intestin, appelée récepteur farnésoïde X (FXR), et augmentait la prévalence du cancer.

Cependant, il manquait encore des liens dans l'histoire, y compris la façon dont le microbiome intestinal et les acides biliaires sont modifiés par les régimes riches en graisses.

Dans le nouveau travail, le groupe d'Evans s'est associé aux laboratoires de Rob Knight et Pieter Dorrestein de l'UC San Diego pour examiner les microbiomes et les métabolomes (des collections de petites molécules alimentaires et d'origine microbienne) dans les voies digestives des animaux soumis à un régime riche en graisses. . Ils ont étudié des souris avec une mutation génétique qui les rend plus sensibles aux tumeurs colorectales.

Les scientifiques ont découvert que même si les souris nourries avec un régime riche en graisses avaient plus d’acides biliaires dans leurs intestins, il s’agissait d’une collection moins diversifiée avec une prévalence plus élevée de certains acides biliaires modifiés par les bactéries intestinales. Ils ont également montré que ces acides biliaires modifiés affectaient la prolifération des cellules souches dans les intestins. Lorsque ces cellules ne se reconstituent pas fréquemment, elles peuvent accumuler des mutations, une étape clé pour encourager la croissance des cancers, qui proviennent souvent de ces cellules souches.

"Nous commençons tout juste à comprendre ces acides biliaires conjugués à des bactéries et leurs rôles dans la santé et la maladie", déclare le co-auteur Michael Downes, scientifique à Salk.

Il y avait également des différences frappantes dans les microbiomes des souris soumises à un régime riche en graisses : les collections de bactéries intestinales dans le tube digestif de ces souris étaient moins diversifiées et contenaient des bactéries différentes que les microbiomes des souris ne suivant pas un régime riche en graisses. Deux de ces bactéries—Ileibactérie valens ainsi que le Ruminococcus gnavus– étaient capables de produire ces acides biliaires modifiés.

Les scientifiques ont été surpris de découvrir qu’un régime riche en graisses avait en réalité un impact plus important sur le microbiome et les acides biliaires modifiés qu’une mutation génétique qui augmente la susceptibilité au cancer chez les animaux.

"Nous avons identifié comment un régime riche en graisses influence le microbiome intestinal et remodèle le pool d'acides biliaires, poussant l'intestin dans un état inflammatoire associé à la maladie", explique le co-premier auteur Ting Fu, ancien chercheur postdoctoral au laboratoire Evans. .

Les chercheurs pensent que les régimes riches en graisses modifient la composition du microbiome, favorisant ainsi la croissance de bactéries comme I. valens ainsi que le R. gnavus. À son tour, cela augmente les niveaux d'acides biliaires modifiés. Dans un cercle vicieux, ces acides biliaires créent un environnement plus inflammatoire qui peut modifier davantage la composition des bactéries intestinales.

«Nous avons déconstruit pourquoi les régimes riches en graisses ne sont pas bons pour la santé et identifié des souches spécifiques de microbes qui se propagent avec les régimes riches en graisses», explique Evans, titulaire de la chaire March of Dimes en biologie moléculaire et développementale. "En sachant quel est le problème, nous avons une bien meilleure idée de la façon de le prévenir et de l'inverser."

À l’avenir, l’équipe étudiera la rapidité avec laquelle le microbiome et les acides biliaires changent après qu’un animal commence à suivre un régime riche en graisses. Ils prévoient également d’étudier les moyens d’inverser les effets d’un régime riche en graisses associés au cancer en ciblant FXR, la protéine qu’ils ont précédemment découverte comme étant associée aux modifications des acides biliaires.

Les autres auteurs de l'article sont Tae Gyu Oh, Justin L McCarville, Fritz Cayabyab, Mingxiao He, Ruth T. Yu, Annette Atkins et Janelle Ayres de Salk ; Gibraan Rahman, Hui Zhi, Zhenjiang Xu, Anupriya Tripathi, Cameron Martino, Qiyun Zhu, Fernando Vargas et Manuela Raffatellu de l'UC San Diego ; Tao Huan, Jian Guo, Brian Low et Shipei Xing de l'Université de la Colombie-Britannique ; et Sally Coulter et Christopher Liddle de l'Université de Sydney.

Le travail a été soutenu par des subventions du National Cancer Institute (CA014195), des National Institutes of Health (CA265762-01, DP1 AT010885, AI126277, AI145325, AI154644, AI114625, P01HL147835, R01DK057978), du centre collaboratif des métabolites microbiens (1U24DK133658). 54701-122215393 ), une subvention pilote de semences du Postdoc Microbiome Center de l'UC San Diego, une bourse de la Hewitt Medical Foundation, une bourse des anciens élèves de Salk, une bourse de recherche sur les MII pour visite de la Crohn's & Colitis Foundation (CCFA), la Fondation Lustgarten (02-XNUMX), la Fondation NOMIS, un prix d'investigateur SWCRF, la Fondation David C. Copley, la Fondation de la famille Wasily, la Fondation Don et Lorraine Freeberg et le Burroughs Wellcome Fund.

DOI: 10.1016 / j.celrep.2023.112997