Narración: Bienvenidos al Instituto Salk Donde comienzan las curas podcast, donde los científicos hablan sobre descubrimientos revolucionarios con sus anfitriones Allie Akmal y Brittany Fair.

Allie Akmal: El profesor de Salk, Tony Hunter, ha estado en la facultad del instituto durante 45 años. Como investigador del cáncer, es conocido por su descubrimiento en 1979 de un interruptor genético que, cuando se activa, puede activar el cáncer. Desde entonces, ha ganado casi todos los premios para la investigación del cáncer que existen y, sin embargo, sigue siendo una de las personas más realistas con las que te encontrarás. Es una figura querida en Salk, generalmente se le ve con sandalias y una de sus camisetas exclusivas. Estábamos encantados de tener la oportunidad de sentarnos y hablar con el Dr. Hunter, presidente Renato Dulbecco de Salk en investigación del cáncer, sobre su larga permanencia en la ciencia. Hoy llevas una camiseta interesante. Tiene una flecha hacia arriba y las palabras colaboran, aceleran. ¿Qué significa eso?

Cazador de Tony: Esta es una de las camisetas de lucha contra el cáncer que nos dieron en varias reuniones para tratar de promover la rapidez en la búsqueda de tratamientos para los cánceres mortales.

Allie Akmal: Eres todo un coleccionista de camisetas. ¿Hay una historia detrás de eso o simplemente te gustan las camisetas?

Cazador de Tony: Sí, tengo varios cientos de camisetas, generalmente de reuniones con uno o dos proveedores. Simplemente me gusta coleccionarlos. Sin embargo, a mi esposa no le gusta que coleccione porque piensa que ocupan espacio innecesario en nuestro armario. Sí. Pero tengo camisetas de todas las reuniones de Salk donde las hicimos. Así que probablemente sean 40 o 50 a lo largo de los años.

Allie Akmal: ¿Cómo te interesaste por primera vez en la ciencia?

Cazador de Tony: Sí. Tuve un maestro en la escuela secundaria que fue muy influyente.

Allie Akmal: ¿Y las humanidades no parecían la opción adecuada?

Cazador de Tony: El griego y el latín no me atraían mucho. Mi papá era médico y creo que influyó en la decisión, sin duda, y me hizo interesarme en la biología en general. Medicina en particular, por su profesión. Sí, fue realmente como resultado de este profesor, profesor de biología en mis últimos dos años en la escuela, que terminé en Cambridge leyendo Ciencias Naturales. Esa es una colección de ciencias, y luego especializarme para mi último año en bioquímica. Realmente no sabía qué iba a hacer cuando me graduara con mi licenciatura en Cambridge, y alguien me sugirió que debería solicitar una beca en el departamento de bioquímica para hacer estudios de posgrado. Empecé como estudiante de posgrado en 1965.

Cazador de Tony: Mi primer Naturaleza El artículo se publicó cuando aún era un estudiante de posgrado, y nunca pensé que todavía estaría haciendo ciencia 50 años después. Simplemente parece haber sucedido y el tiempo parece haber pasado. Tengo una carrera casi accidental, diría yo.

Allie Akmal: Terminaste viniendo a San Diego en 1971 y haciendo una beca postdoctoral en Salk, y luego regresaste brevemente a Inglaterra antes de que te ofrecieran una cátedra asistente en el Instituto. Eso debe haber sido muy emocionante.

Cazador de Tony: Bueno, tuve suerte de estar en el lugar correcto en el momento correcto. Creo que regresar aquí en particular en 1975 me colocó justo en medio de una revolución realmente emocionante en la biología del cáncer.

Cazador de Tony: Tuve la suerte de toparme con la fosforilación de tirosina porque, como he dicho muchas veces, me daba pereza preparar una solución tampón nueva. Además, la tirosina surgió inesperadamente, por lo que hay mucha suerte involucrada en la ciencia. La gente piensa que todo es tener buenas ideas. Y las buenas ideas son importantes, pero a veces no es la buena idea. Te tropiezas con él, y siempre que reconoces lo que es, entonces has hecho un descubrimiento.

Allie Akmal: El descubrimiento fortuito del Dr. Hunter en 1979 de un interruptor genético que apaga o enciende los genes fue innovador para la investigación del cáncer. El interruptor es el proceso por el cual una proteína llamada quinasa une un grupo químico de fosfato a un aminoácido llamado tirosina. El mal funcionamiento del interruptor, llamado fosforilación de tirosina, a menudo conduce al cáncer. Aquí, el Dr. Hunter nos cuenta cómo sucedió el descubrimiento.

Cazador de Tony: Sí, entonces estábamos trabajando en este pequeño virus tumoral de ADN llamado poliomavirus. Es, como su nombre lo indica, causa múltiples tipos de tumores, y particularmente en roedores como los hámsters. Era tarde en la noche del 21 de junio de 1979...

Cazador de Tony: Que era demasiado perezoso para preparar una solución tampón nueva para separar los aminoácidos en un plato cubierto con polvo de celulosa. Sí, entonces estaba haciendo un experimento de rutina para tratar de averiguar qué aminoácido se estaba fosforilando: se había agregado fosfato y creíamos que sería serina o treonina, ¿cuáles eran los dos aminoácidos que se informaron durante muchos años? , muchos años desde la década de 1920 para ser los residuos fosforilados en las proteínas.

Cazador de Tony: Preparé el experimento en el que saqué esta proteína T media marcada radiactivamente del gel y la traté con ácido fuerte para cortarla en aminoácidos individuales y luego separé estos aminoácidos junto con algunos... mezclados con un marcador de fosfoserina y fosfotreonina, las formas fosforiladas de serina y treonina.

Cazador de Tony: Entonces terminé la carrera. Eso lleva unos 20 minutos. Sequé la placa para quitarle el tampón y luego, para encontrar dónde estaba la radiactividad, puse la placa contra una hoja de película de rayos X, que detecta los rayos X pero también los textos de desintegración radiactiva. Regresé a la mañana siguiente y revelé la película de rayos X, y de hecho había una mancha muy tenue pero real, pero no se superponía ni con la fosfoserina ni con la fosfotreonina. Entonces era algo nuevo.

Allie Akmal: Entonces, si usara una solución tampón fresca para empezar, con un pH más alto, ¿es posible que nunca haya descubierto la fosforilación de tirosina?

Cazador de Tony: Fue pura suerte, cierto, que yo fuera demasiado perezoso. Eso llevó a comprender que así es realmente como el virus está produciendo tumores.

Allie Akmal: Entonces, en qué momento... ¿Alguna vez tuviste un momento Eureka?

Cazador de Tony: No fue realmente un momento Eureka. Fue un Eureka dos meses, supongo. había mucha emoción en el piso en el momento en que presentamos esto en la reunión de laboratorio, ya sabes, la gente estaba muy emocionada.

Allie Akmal: El Dr. Hunter es característicamente discreto acerca de cuán grande fue el descubrimiento de la fosforilación de tirosina. Identificarlo les dio a los investigadores un mecanismo que podría ser atacado con medicamentos como el medicamento contra la leucemia Gleevec, que se desarrolló en la década de 1990.

Cazador de Tony: Pasaron algunos años más antes de darnos cuenta de que esto también era cierto en los cánceres humanos, particularmente en la leucemia mielógena crónica, que generalmente se llama CML, que es impulsada por la proteína BCR ABL, que es una tirosina quinasa. Esa fue realmente la primera evidencia de que la fosforilación de tirosina podría desempeñar un papel en el cáncer humano. Y luego, posteriormente, se demostró que varios otros cánceres humanos y oncogenes humanos eran tirosina quinasas. Entonces, eso generó interés en apuntar potencialmente a las tirosina quinasas en el cáncer humano, pero en ese momento, no se conocía ningún inhibidor selectivo de quinasas, por lo que todo el campo tuvo que evolucionar.

Allie Akmal: Y ha sido capaz de convertir básicamente una sentencia de muerte para la leucemia mieloide crónica en una enfermedad crónica totalmente manejable.

Cazador de Tony: Bien. Si la enfermedad se diagnostica lo suficientemente temprano cuando todavía está en la fase crónica, la fase indolente, entonces sí. Muchos, quizás el 90% de los pacientes que toman Glivec, la enfermedad entra en remisión. Muchos de los pacientes que tomaron Gleevec en 2001, cuando se aprobó, siguen tomando Gleevec. Algunos de ellos incluso se detuvieron porque parece que la enfermedad se está curando molecularmente. Está erradicado.

Allie Akmal: Eso es notable.

Allie Akmal: Eres parte de la Iniciativa Conquering Cancer. ¿Podría decirme qué es, por qué es importante?

Cazador de Tony: Bueno, Salk ha tenido un centro oncológico desde 1973. El instituto siempre ha estado interesado en el cáncer como una enfermedad que hay que entender y, con suerte, curar. Así que el centro oncológico tiene el último… Sea lo que sea, 45 años, supongo que 46 años ahora, ha estado persiguiendo esta misión para tratar de comprender el cáncer en un nivel básico, un nivel fundamental, y luego tratar de promover la traducción de algunos de nuestros descubrimientos en tratamientos. Así que este es nuestro último esfuerzo para tratar de centrarnos realmente en cánceres específicos que son los cánceres más intratables para los que los tratamientos actuales no son muy adecuados. Incluyen el cáncer de páncreas, que es, según algunas medidas, el cáncer más mortal.

Allie Akmal: El descubrimiento de la fosforilación de tirosina fue un hito, y otro fue el 50 aniversario este año de su primer artículo en la prestigiosa revista Naturaleza.

Cazador de Tony: Bueno, traje una copia conmigo, ¿verdad? no lo lograría Naturaleza ahora, te puedo decir, pero entonces era mucho más fácil. Y sí, fue muy emocionante conseguirlo. He tenido un par de otros papeles antes de eso. Estaba muy emocionado de obtener una primera Naturaleza papel y desde entonces hemos publicado 26 Naturaleza papeles a lo largo de los años.

Allie Akmal: El más reciente de este año trata sobre el cáncer de páncreas. ¿Puedes contarnos más al respecto?

Cazador de Tony: Sí. Empecé a trabajar en el cáncer de páncreas porque mis colegas, Ron Evans y Geoff Wahl, me sugirieron que debería unirme a ellos para presentar mi solicitud como parte del equipo de ensueño de Stand Up to Cancer para trabajar en el cáncer de páncreas. Nuestro objetivo era tratar de comprender el papel de las células no tumorales en el tumor, por lo que el proyecto de mi grupo era tratar de averiguar si había proteínas, en particular citocinas, proteínas mensajeras capaces de comunicarse con las células tumorales.

Allie Akmal: El cáncer de páncreas es uno de los cánceres más mortales porque el tumor está rodeado por una capa impenetrable de fibras, proteínas y células inmunitarias. Estos hacen que el tumor sea más difícil de detectar y de tratar. Los científicos han descubierto que las células pancreáticas normales, llamadas células estrelladas, pueden inflamarse y comenzar a comunicarse con las células tumorales de manera que promuevan el crecimiento del cáncer.

Cazador de Tony: Sí, ese era nuestro modelo. Será diafonía entre los dos tipos de células. Es una especie de círculo vicioso, si se quiere, en el que ambas células se mantienen mutuamente. Generamos un catálogo de todas las proteínas que producen las células estrelladas utilizando una técnica conocida como espectrometría de masas para identificar estas proteínas.

Allie Akmal: Y te concentraste en una proteína en particular, ¿verdad?

Cazador de Tony: Sí, y esta proteína es una citoquina llamada factor inhibidor de la leucemia, o LIF o abreviado, o lo llamamos LIF. Nos enfocamos en esto en parte porque sabíamos que esta citoquina era importante en la función de las células madre, particularmente en los embriones. LIF es importante para mantener las células madre embrionarias en un estado pluripotente en el que pueden producir muchos tipos de células diferentes a partir de una sola célula. y asi fue
propiedades interesantes que potencialmente podría mantener una población de células madre tumorales y también podría estar potencialmente involucrada en su comportamiento invasivo.

Allie Akmal: El Dr. Hunter y sus colegas encontraron que los tumores pancreáticos tienen altos niveles de LIF, que aumentan a medida que el tumor progresa, pero el hecho de que haya una correlación entre dos cosas no significa que una sea la causa de la otra. El equipo necesitaba una conexión más directa entre LIF y los tumores.

Cazador de Tony: Entonces, en ese momento, decidimos que debíamos probar si LIF está desempeñando un papel en el cáncer. Entonces obtuvimos un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo que puede unirse a LIF y neutralizar su actividad, y luego establecimos un modelo preclínico de cáncer de páncreas. Es un modelo genético de ratón. Sí. Tratamos a los ratones tres veces por semana con una inyección del anticuerpo, y también combinamos eso en la mitad de los ratones con un fármaco quimioterapéutico, gemcitabina, que era el tratamiento estándar para los pacientes con cáncer de páncreas. Todavía se usa, pero ahora en combinación con otras cosas. Y descubrimos que el anticuerpo combinado con gemcitabina ralentizaba particularmente la progresión del tumor.

Allie Akmal: Guau. Eso significaba que LIF en realidad estaba promoviendo el crecimiento tumoral.

Cazador de Tony: Sí, eso fue emocionante.

Allie Akmal: Así que es algo a lo que también podría apuntar en tumores humanos.

Cazador de Tony: La idea es que podríamos, y la otra cosa que descubrimos fue que podíamos detectar LIF en el suero de ambos ratones y, lo que es más importante, en el suero de pacientes con cáncer de páncreas. Por lo tanto, podría usarse potencialmente como un biomarcador para la respuesta a la terapia en personas.

Allie Akmal: Ese es un resultado traslacional bastante emocionante.

Cazador de Tony: Sí. Así que este fue realmente el primer proyecto que he tenido en el laboratorio que en realidad se ha traducido en algo útil.

Allie Akmal: Wow.

Cazador de Tony: Directamente, quiero decir. Obviamente muchas de las cosas que habíamos hecho han sido utilizadas por otros para traducir, pero no lo habíamos hecho antes. Entonces, hacia el final de mi carrera, es emocionante haber hecho al menos una cosa traducible.

Allie Akmal: Así que va a entrar en ensayos clínicos, ¿no es así?

Cazador de Tony: Entonces, una pequeña empresa en Toronto desarrolló otro anticuerpo que neutraliza LIF, la proteína LIF humana, e iniciaron ensayos clínicos en agosto del año pasado. agosto de 2018.

Allie Akmal: Si retrocedes en el tiempo, ¿qué te habría sorprendido del trabajo que has realizado o de la vida que has llevado como científico, a ti mismo como estudiante o como estudiante de posgrado? Dijiste que no pensabas que estarías en ciencias tanto tiempo.

Cazador de Tony: Es bastante notable pensar que he estado haciendo esto por más de 50 años. Empecé como estudiante de posgrado, ya sabes, incluso antes de que se hubiera resuelto el código genético. No teníamos idea de cuántos genes había en un organismo, y durante un tiempo durante estos primeros días de secuenciación, había números que iban desde 150,000 30,000 hasta 30,000 20,000. Resulta que son menos de 518 XNUMX. Creo que es una sorpresa, que dada la complejidad del ser humano, solo necesitas XNUMX genes diferentes para desarrollar el cuerpo y comportarte como lo hacemos todos. eso fue una gran sorpresa. Así que no teníamos una comprensión real de cómo el ADN codificaba la información y podía dirigir la formación de células y organismos. Así que fue realmente la revolución de la biología molecular que comenzó a finales de los años sesenta. Una vez que se secuenciaba el genoma, obviamente podíamos catalogar cuántos genes de proteína quinasa tenía un organismo. Fuimos los primeros en hacer eso para el genoma humano e informamos que el kinoma, que es la colección de genes de la proteína quinasa, es XNUMX en las personas. ¿Qué otra cosa? Quiero decir, ha habido tantas sorpresas en el camino. No creo que hubiera sido fácil predecir muchas de estas cosas. Y ciertamente no lo hice. Estoy feliz de ser parte de algunos descubrimientos y maravillarme con la belleza de la naturaleza, ¿verdad?

Allie Akmal: Solo una de mis últimas preguntas. ¿Tenía algún consejo específico que le daría a los estudiantes de posgrado oa las personas que están considerando la posibilidad de estudiar un posgrado en ciencias?

Cazador de Tony: Bueno, en la ciencia en general, quiero decir, debido al rápido progreso en la tasa de descubrimiento, a veces la gente siente que no queda nada por descubrir. Y eso no es absolutamente cierto. Habrá mucho más aún por descubrir. Siempre le digo a la gente que cuando se embarcan en una carrera científica, cuando entrevisto a futuros estudiantes de posgrado para el programa de biología, es importante hacer una pregunta que, si se responde, tendrá un resultado importante. trabajo en el sentido de que no es realmente un trabajo de nueve a cinco. Pasa horas extra en el laboratorio e incluso los fines de semana, pero tiene la recompensa de poder viajar por todo el mundo para asistir a reuniones. Y ya sabes, puedes tomarte un día libre cuando te apetezca, siempre y cuando puedas organizar tus experimentos. No es como si tuvieras que estar en el laboratorio de nueve a cinco. Puede hacerlo en su propio tiempo, siempre que lo haga.

Allie Akmal: Y hay un montón de grandes camisetas en él.

Cazador de Tony: Un montón de grandes camisetas, a la derecha.

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Narración: Donde comienzan las curas es una producción de la Oficina de Comunicaciones del Instituto Salk.