16 de agosto de 2006
La Jolla, CA – En tiempos de abundancia, el moho mucilaginoso unicelular Dictyostelium discoideum lleva una vida solitaria comiendo las bacterias que ensucian el suelo del bosque. Pero estas simples criaturas pueden realizar actos de desarrollo heroicos: cuando el suministro de alimento bacteriano se agota, Dictyostelium Las amebas se juntan con sus vecinos y forman una torre multicelular diseñada para salvar a los niños.
Cuando el suministro de alimentos se agota, las células solitarias de Dictyostelium discoideum se congregan y se fusionan en una torre productora de esporas. Una enzima híbrida recién descubierta llamada Steely2 (que se muestra en forma de caricatura) forja la estructura básica de la señal química (DIF-1, que se muestra aquí como un modelo de barra) que orquesta este paso vital en el ciclo de vida de Dictyostelium: la transformación de células omnipotentes en esporas dedicadas o células de tallo. (Imagen de Mike Austin usando una foto de Rob Kay).
En un próximo estudio en biología química de la naturaleza, Los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos y el Consejo de Investigación Médica de Biología Molecular (MRC) en Cambridge, Inglaterra, utilizan métodos tradicionales y basados en computadora para mostrar cómo Dictyostelium sintetiza la señal química llamada DIF-1, abreviatura de Factor inductor de diferenciación, necesaria para esta transformación del desarrollo.
La colaboración, explica el coautor principal jose noel, Ph.D, investigador del Instituto Médico Howard Hughes en Salk, “muestra el poder de un enfoque combinado que involucra bioinformática, enzimología, biología estructural y genética para llegar al corazón de por qué los organismos explotan los químicos naturales para sobrevivir y prosperar en ecosistemas desafiantes. ”
Cuando los mohos mucilaginosos se mueren de hambre, forman colectivamente una criatura multicelular parecida a una babosa que se traslada en masa a un lugar cálido. Allí, en respuesta a la señal DIF-1, las babosas literalmente se ponen de pie y sus células se metamorfosean en una columna de células de tallo o en células de esporas de próxima generación, que se posan sobre la columna esperando que se restablezcan los suministros de alimentos.
Noel y Michael Austin, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Noel y coautor principal del estudio, tienen un interés continuo en la biosíntesis de diversos policétidos vegetales y microbianos mediante enzimas conocidas como PKS de tipo III. Las plantas producen productos naturales de policétidos, como flavonoides y estilbenos, que se usan como protectores solares, antibióticos, pigmentos florales y antioxidantes. Austin explica: "También se reconoce cada vez más que los policétidos vegetales tienen beneficios significativos en la dieta humana como componentes del té verde, el vino tinto y la soja que promueven la salud".
Resulta que DIF-1 pertenece a la misma multitud. “Mientras leíamos un artículo de revisión sobre la diversidad de policétidos naturales, nos dimos cuenta de que la estructura química central de DIF-1, una señal de desarrollo importante en Dictyostelium, es similar a los productos naturales elaborados por plantas tipo III PKS”, recuerda Austin.
En el momento, Dictyostelium estaba en medio de la secuenciación de su genoma, y los fragmentos de datos de secuenciación de ADN sin procesar se estaban depositando en bases de datos disponibles públicamente. Austin recordó: “Una noche realicé una búsqueda bioinformática para buscar evidencia genética que sugiriera la existencia de una PKS tipo III en Dictyostelium.” Usar varios programas de computadora para encontrar, ensamblar y traducir in silico los fragmentos de secuenciación de ADN sin procesar relevantes primero en genes y luego en las proteínas que estos genes codifican, Austin reconstruyó dos secuencias de genes similares a PKS de tipo III y también encontró una sorpresa.
Inesperadamente, estos planos genéticos deducidos para PKS tipo III revelaron cada Dictyostelium PKS de tipo III para fusionarse con otros dominios proteicos enzimáticamente activos. Este arreglo híbrido nunca antes visto funciona como una brigada de cubos muy eficiente que sintetiza moléculas de policétido en células de moho mucilaginoso.
“La naturaleza ha allanado el camino para explotar este arreglo de dominio novedoso para diseñar formas más eficientes de bioingeniería para hacer policétidos modificados para uso humano”, dijo Austin.
Moviéndose al banco, la directora de laboratorio de Austin y Noel, Marianne Bowman, aisló Dictyostelium El ADN que codifica los dominios PKS de tipo III no solo determinó su estructura, que de hecho se asemejaba a una planta PKS, sino que también mostró que uno de ellos, llamado Steely2, hizo el andamio químico de DIF-1 en un tubo de ensayo. Todo lo que quedaba por demostrar era que los mohos mucilaginosos usaban la enzima recién descubierta para producir DIF-1.
Para eso, Noel y Austin recurrieron al coautor principal Robert Kay, Ph.D., un Dictyostelium experto en diferenciación celular y líder de grupo en el MRC. “Escribimos un artículo y le enviamos una versión a Rob Kay y le dijimos: 'No nos conoce, pero esto es lo que hacemos. Hemos identificado bioquímicamente la maquinaria que produce el precursor esencial de la molécula bioactiva DIF-1». “
Kay respondió que él y el coautor principal Tamao Saito, PhD., un científico en su año sabático en su laboratorio, también se habían centrado en estos genes inusuales de PKS de tipo III después del ensamblaje final y la anotación recientemente completados de todo el Dictyostelium genoma, que fue llevado a cabo por una colaboración mundial de muchos científicos, incluido el grupo Kay.
Trabajando de forma independiente, Saito y Kay habían eliminado el Dictyostelium gen para Steely2. Los mohos mucilaginosos "deficientes" resultantes no solo no podían producir DIF-1, sino que no podían construir la torre de rescate, que era exactamente la corroboración biológica que el laboratorio de Noel quería escuchar. Los dos laboratorios combinaron datos y ahora publican su trabajo como una historia muy completa mientras continúan colaborando en la diversidad química que se encuentra en este fascinante organismo que se arrastra por el suelo del bosque.
Dice Noel, quien es profesor en el Centro Jack H. Skirball de Biología Química y Proteómica en Salk, "Este es un ejemplo maravilloso de cómo los egos se dejan de lado sobre quién hizo qué y, en cambio, como comunidad científica, los grupos se unen para abordar una cuestión fundamental en biología. En el proceso, descubrimos colectivamente una fábrica química eficiente en dicitostelio células que nos informan sobre cómo modificar sistemas similares utilizados en otros organismos para producir medicamentos importantes de la naturaleza”.
Para Noel, el problema es comprender la biocomplejidad a un nivel tradicionalmente ignorado: la plétora de productos químicos naturales que se encuentran en toda la naturaleza. Los organismos utilizan sustancias químicas como un medio para interactuar con su entorno y la humanidad ha explotado este hecho para descubrir la gran mayoría de los productos farmacéuticos utilizados para tratar enfermedades en la actualidad. “La principal pregunta fundamental en nuestro caso es por qué los organismos producen sustancias químicas, qué papel juegan estas moléculas en la naturaleza y cómo la maquinaria celular utilizada para hacerlas evolucionar durante millones de años para proporcionar nuevas formas para que los organismos huéspedes sobrevivan y prosperen. . Comprender la diversidad de los productos químicos naturales y la maquinaria que los produce nos brinda una ventana para mirar hacia atrás en el tiempo y comprender cómo evolucionan los organismos a nivel molecular”.
También contribuyeron al estudio Steven Haydock, MD, quien trabajó con Kay, Atsushi Kato, quien junto con Saito ahora está en la Universidad de Hokkaido en Sapporo, Japón, y Bradley Moore, PhD., en el Instituto Scripps de Oceanografía,
El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un terreno donado por la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.
Oficina de Comunicaciones
Tel: (858) 453-4100
prensa@salk.edu
