23 de Octubre de 2006
La Jolla, CA – La terapia tumoral dirigida lanza cargas útiles tóxicas directamente a los tumores para destruir las células cancerosas sin dañar las células normales. En el caso de la radioterapia, estos misiles, que deben apuntar infaliblemente al objetivo y hacerlo implosionar, consisten en balas radiactivas guiadas por pequeñas moléculas, conocidas como agonistas, que reconocen y luego activan receptores específicos sobreexpresados en la superficie del tumor. células.
Pero un equipo que incluye investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos y colaboradores en Suiza ahora muestra que puede ser mejor explotar moléculas pequeñas que enemistarse en lugar de activar los receptores. Esos hallazgos aparecen en la edición temprana en línea de esta semana del Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
“Nuestros hallazgos marcan un cambio de paradigma”, dice jean río, profesor en los Laboratorios de la Fundación Clayton para Biología de Péptidos en Salk. “En el pasado, los antagonistas radiomarcados nunca se consideraron para la terapia dirigida contra el cáncer, ya que no desencadenan la internalización del complejo receptor/ligando, que se pensaba que era el paso crítico hacia la acumulación de la carga útil. Pero descubrimos que los antagonistas tienen otras propiedades que pueden mejorar considerablemente la sensibilidad de los procedimientos de diagnóstico y mejorar la eficacia de la radioterapia mediada por receptores”, añade.
La radioterapia, una herramienta prometedora en el arsenal contra el cáncer, administra moléculas letales directamente al tumor. Por ejemplo, los tumores que producen hormonas peptídicas, que expresan receptores para otra hormona, la somatostatina, se atacan rutinariamente con agonistas de somatostatina radiomarcados para diagnosticar y tratar los tumores.
Una función normal de la somatostatina, que fue aislada en 1973 por investigadores de Salk, es bloquear la liberación de la hormona del crecimiento. Sin embargo, los agonistas sintéticos del receptor de somatostatina han sido radiomarcados y usados para tratar tumores neuroendocrinos. Aunque estas estrategias son bastante exitosas, aún son deseables una mejor captación del tumor y una menor toxicidad para órganos como el riñón.
Tradicionalmente, los agonistas han sido favorecidos en la terapia dirigida, ya que ellos y sus receptores activados se deslizan fácilmente dentro de las células, llevándose consigo el radionúclido adherido, destruyéndolas desde adentro. Los antagonistas marcados radiactivamente, por otro lado, permanecen abandonados fuera de la célula y, por lo tanto, nunca se han considerado para el tratamiento de tumores.
Sin embargo, el hecho de que, en algunos casos, los antagonistas radiomarcados se unen a un mayor número de receptores que los agonistas llevó al equipo de investigación a reconsiderar las propiedades de los antagonistas ignorados durante mucho tiempo como blanco de tumores.
El laboratorio de Rivier diseñó y sintetizó varios antagonistas sintéticos de los receptores de somatostatina, y luego el autor principal Jean Claude Reubi, MD., profesor del Instituto de Patología de la Universidad de Berna en Suiza y profesor adjunto de Salk, seleccionó los más efectivos basándose en ensayos in vitro.
“Sorprendentemente, identificamos, después de múltiples ensayos, errores y refinamientos, antagonistas que tenían una afinidad de unión muy alta, eran selectivos solo para un subtipo de receptor y no desencadenaban la internalización del receptor en absoluto, proporcionando así la herramienta ideal para probar la validez de lo anterior. postulado”, dice Reubi.
La pregunta de si este descubrimiento tenía alguna aplicación práctica se respondió fácilmente in vivo en ratones con tumores cancerosos, cuando el coautor Helmut R. Mäcke, Ph.D., profesor del Hospital Universitario, Departamento de Radiología en Basilea, Suiza. , cargó los misiles con ojivas radiactivas dirigidas a tumores que expresan receptores de somatostatina.
“Uno de los hallazgos más impresionantes es que la cantidad de absorción de los radioligandos impulsados por antagonistas es particularmente alta en estos tumores”, dice Rivier. “De hecho, ningún agonista del receptor de somatostatina, ni siquiera los más nuevos, nunca antes había logrado una absorción del 60 por ciento de toda la radiactividad administrada”, agrega.
El estudio reveló que la radiactividad letal permaneció o persistió en los tumores hasta por 72 horas. Pero lo que más agradó a los científicos fue la alta relación tumor/absorción renal. “Este es el número crítico para uso clínico. Si desea tratar pacientes, la dosis de radiación recibida por el tejido normal, y los riñones en particular, debe mantenerse al mínimo”, dice Rivier.
Pero, ¿por qué los antagonistas son más efectivos que los agonistas, ya que los antagonistas se reducen a colgarse del exterior de las células? Rivier explica que los agonistas, aunque se internalizan, se unen a un número limitado de receptores, lo que los convierte en un objetivo menos eficaz que un antagonista que puede unirse a una mayor variedad de conformaciones de receptores.
“Este hallazgo tiene consecuencias primordiales para la futura expansión de la medicina nuclear”, dice Reubi. Mäcke, que tiene una gran experiencia en la orientación de radionúclidos in vivo, también reconoce la importancia de utilizar sistemas de guía antagonistas en lugar de agonistas y afirma: "Es, con mucho, el desarrollo conceptual y pragmático más importante de los últimos diez años".
También contribuyeron al trabajo los coautores Mihaela Ginj, Ph.D., y Hanwen Zhang, Ph.D., Damian Wild, MD., y Xuejuan Wang, MD., todos en el laboratorio Mäcke; Beatrice Waser y Renzo Cescato, Ph.D., en el laboratorio Reubi; y Judit Erchegyi, Ph.D., en el laboratorio de Rivier.
El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un terreno donado por la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.
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