Marzo 31, 2000

La deficiencia de un solo gen hace que los ratones sean "neuróticos"

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La deficiencia de un solo gen hace que los ratones sean "neuróticos"

La Jolla, CA – Los ratones no suelen destacarse por su naturaleza incondicional, pero un nuevo estudio del Instituto Salk muestra que la pérdida de un solo gen puede provocarles especial ansiedad. Los ratones "neuróticos" resultantes abordan nuevas situaciones de forma tentativa y parecen experimentar estrés de forma más aguda que los ratones normales.

Según los autores del estudio, los nerviosos roedores sugieren posibles nuevos objetivos para los fármacos ansiolíticos y antidepresivos.

"La respuesta al estrés tiene muchos componentes", dijo Kuo Fen Lee, profesor asistente de Salk y autor principal del estudio, que aparece en Nature Genetics actual.

"Es probable que haya una serie de puntos en el camino que podrían servir como objetivos farmacológicos", añadió. "La clave será identificar terapias apropiadas para diferentes individuos".

Como se informó en el estudio, el equipo dirigido por Salk creó los ratones ansiosos eliminando un gen llamado CRHR2 (para el receptor 2 de la hormona liberadora de corticotropina). Este receptor, una molécula que puede detectar y responder a las hormonas, normalmente reside en el cerebro de los ratones y también en los humanos, donde puede reconocer la hormona CRH, conocida por desempeñar un papel central en las respuestas al estrés.

Sin este receptor, los ratones reaccionan mucho más fuerte y rápido al estrés.

Por ejemplo, los "ratones neuróticos" muestran una mayor sensibilidad a la restricción de sus movimientos. Sus niveles de la hormona del estrés ACTH (hormona adrenocorticotrópica) alcanzaron su punto máximo después de sólo dos minutos de inmovilización, mientras que a los ratones normales les tomó 10 minutos responder vigorosamente. Además, los ratones mutantes produjeron siete veces más de otra hormona del estrés, la corticosterona, que los ratones de control.

"Esto indica que la respuesta es extremadamente acelerada", dijo Tracy Bale, primera autora del estudio y becaria postdoctoral en el laboratorio del profesor Wylie Vale de Salk. Añadió que es relativamente fácil para los ratones liberar ACTH rápidamente, ya que se mantiene en reserva en la glándula pituitaria, "lista para ser vertida al torrente sanguíneo".

Sin embargo, la liberación de corticosterona depende de que la ACTH viaje por el torrente sanguíneo hasta las glándulas suprarrenales, donde activa los genes necesarios para fabricar corticosterona.

"Que todo esto pueda suceder en dos minutos indica que estos animales están dedicando muchos recursos a reaccionar ante el estrés", afirmó Bale.

Los ratones "neuróticos" muestran una mayor ansiedad en las pruebas de comportamiento, se acurrucan en espacios cerrados y protegidos en mayor medida que sus homólogos y muestran renuencia a explorar áreas nuevas y abiertas. Los ratones ansiosos también difieren en su capacidad para recuperar el apetito cuando se les niega la comida durante un tiempo; su presión arterial también tarda más en bajar en respuesta a la urocortina (una hormona relacionada con la CRH; ambas hormonas fueron descubiertas en Salk). Todos los animales del estudio eran genéticamente compatibles excepto el gen CRHR2.

Los cerebros de los ratones mutantes parecen desarrollarse normalmente, pero los investigadores encontraron diferencias en la actividad de los genes.

"Encontramos niveles elevados de la hormona del estrés CRH en la amígdala", dijo Lee. "Esto es particularmente intrigante porque sabemos que esta parte del cerebro está muy involucrada en la coordinación de las respuestas de miedo y estrés. Sugiere que estos ratones pueden tener respuestas emocionalmente intensificadas a elementos estresantes de su entorno".

El estudio actual se basa en trabajos anteriores realizados por científicos de Salk con un ratón "suave" o resistente al estrés creado mediante la eliminación del receptor CRHR1, que también se une a la hormona CRH.

"Ahora pensamos que aunque CRHR2 puede unirse débilmente a CRH, un socio más importante es la urocortina, que interactúa con CRHR2 en un circuito autorregulador para promover y limitar las respuestas del cuerpo al estrés", dijo Vale. "Esto subraya lo complejo que es realmente todo el sistema".

El receptor humano CRHR1, aislado en el laboratorio de Vale en Salk, está siendo investigado actualmente por varias compañías farmacéuticas como posible objetivo farmacológico para el tratamiento de los trastornos depresivos y de ansiedad. El trabajo actual sugiere que CRHR2 puede ser otro candidato para el desarrollo de fármacos.

Los coautores de Salk incluyen al profesor Paul Sawchenko y los becarios postdoctorales Raymond Chan y George Smith; Los colaboradores del Instituto de Investigación Scripps incluyen al profesor George Koob, la profesora asistente Lisa Gold y el becario postdoctoral Angelo Contarino. El estudio, titulado "Los ratones con deficiencia del receptor 2 de la hormona liberadora de corticotropina muestran un comportamiento similar a la ansiedad y son hipersensibles al estrés", fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Robert J. y Helen C. Kleberg, la Familia Ludwick Fundación y Fundación para la Investigación.

El Instituto Salk de Estudios Biológicos, ubicado en La Jolla, California, es una institución independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud y las condiciones humanas, y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. El Instituto fue fundado en 1960 por Jonas Salk, MD, con una donación de un terreno de la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes Birth Defects Foundation.

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