Científicos crean primer mapa de modificación del ADN en el desarrollo del cerebro humano

Los científicos crean el primer mapa de las modificaciones del ADN en el cerebro humano en desarrollo

Los hallazgos podrían ayudar a identificar los tipos de células más vulnerables a afecciones como la esquizofrenia y el trastorno del espectro autista.

LA JOLLA. Un nuevo estudio ha proporcionado una perspectiva sin precedentes sobre cómo evoluciona la regulación génica durante el desarrollo del cerebro humano, demostrando el papel crítico que desempeña la estructura tridimensional de la cromatina (ADN y proteínas). Este trabajo ofrece nuevas perspectivas sobre cómo el desarrollo temprano del cerebro moldea la salud mental a lo largo de la vida.

El estudio fue una colaboración entre científicos del Instituto Salk, la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), la Universidad de California en San Francisco (UCSF), la Universidad de California en San Diego (UCSD) y la Universidad Nacional de Seúl. El equipo creó el primer mapa de la modificación del ADN en el hipocampo y la corteza prefrontal, dos regiones del cerebro fundamentales para el aprendizaje, la memoria y la regulación emocional. Estas áreas también están frecuentemente implicadas en trastornos como el autismo y la esquizofrenia.

Los hallazgos fueron publicados en Naturaleza el 9 de octubre de 2024.

Los investigadores esperan que el recurso de datos, que han puesto a disposición del público a través de plataforma en línea, será una herramienta valiosa que los científicos podrán usar para conectar las variantes genéticas asociadas con estas afecciones con los genes, las células y los períodos de desarrollo que son más sensibles a sus efectos.

“El desarrollo de un cerebro humano sano es una hazaña tremenda”, dice el coautor del estudio Joseph Ecker, profesor de Salk, Presidente del Consejo Internacional de Genética de Salk e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. “Nuestro estudio establece una base de datos importante que captura cambios epigenéticos clave que ocurren durante el desarrollo del cerebro, lo que a su vez nos acerca a comprender dónde y cuándo surgen las fallas en este desarrollo que pueden conducir a trastornos del neurodesarrollo como el autismo”.”

Para producir el mapa, el equipo de investigación utilizó un enfoque de secuenciación de vanguardia llamado secuenciación de metilación de un solo núcleo y captura de conformación de cromatina, o snm3C-seq. Esta técnica permite a los investigadores analizar simultáneamente dos mecanismos epigenéticos que controlan la expresión génica a nivel de célula individual: cambios químicos en el ADN conocidos como metilación y conformación de la cromatina, la estructura tridimensional de cómo los cromosomas se pliegan de forma compacta para caber en los núcleos.

Determinar cómo estos dos elementos regulatorios actúan sobre genes que afectan el desarrollo es un paso fundamental para comprender cómo los errores en este proceso conducen a condiciones neuropsiquiátricas.

“La gran mayoría de las variantes causantes de enfermedades que hemos identificado se encuentran entre genes en el cromosoma, por lo que es difícil saber qué genes regulan”, dice el coautor del estudio Chongyuan Luo, profesor asistente de genética humana en la David Geffen School of Medicine de UCLA. “Al estudiar cómo se pliega el ADN dentro de células individuales, podemos ver dónde las variantes genéticas se conectan con ciertos genes, lo que puede ayudarnos a identificar los tipos de células y los períodos de desarrollo más vulnerables a estas afecciones”.”

Por ejemplo, el trastorno del espectro autista se diagnostica comúnmente en niños de 2 años en adelante. Sin embargo, si los investigadores pueden comprender mejor el riesgo genético del autismo y cómo impacta el desarrollo, potencialmente podrán desarrollar estrategias de intervención para ayudar a aliviar los síntomas del autismo, como los desafíos de comunicación, mientras el cerebro se está desarrollando.

El equipo de investigación analizó más de 53,000 células cerebrales de donantes que abarcaban desde la mitad de la gestación hasta la edad adulta, revelando cambios significativos en la regulación génica durante ventanas de desarrollo críticas. Al capturar un espectro tan amplio de fases de desarrollo, los investigadores pudieron ensamblar una imagen notablemente completa del reajuste genético masivo que ocurre en puntos de tiempo críticos del desarrollo cerebral humano.

Uno de los períodos más dinámicos ocurre a mitad del embarazo. En este momento, las células madre neuronales llamadas glía radial, que han producido miles de millones de neuronas durante el primer y segundo trimestre, dejan de producir neuronas y comienzan a generar células gliales, que apoyan y protegen a las neuronas. Al mismo tiempo, las neuronas recién formadas maduran, adquiriendo las características necesarias para cumplir funciones específicas y formando las conexiones sinápticas que les permiten comunicarse.

Los investigadores dicen que esta etapa del desarrollo fue pasada por alto en estudios previos, debido a la limitada disponibilidad de tejido cerebral de este período.

“Nuestro estudio aborda la compleja relación entre la organización del ADN y la expresión génica en el cerebro humano en desarrollo en edades que generalmente no se investigan: el tercer trimestre y la infancia”, dice Mercedes Paredes, coautora principal del estudio y profesora asociada de neurología en la UCSF. “Las conexiones que hemos identificado entre diferentes tipos de células a través de este trabajo podrían resolver los desafíos actuales en la identificación de factores de riesgo genéticos significativos para afecciones del neurodesarrollo y neuropsiquiátricas”.”

Los hallazgos también tienen implicaciones para mejorar los modelos basados en células madre, como los organoides cerebrales, que se utilizan para estudiar el desarrollo y las enfermedades del cerebro. El nuevo mapa ofrece un punto de referencia para que los científicos se aseguren de que estos modelos repliquen con precisión el desarrollo cerebral humano.

“Los trastornos neuropsiquiátricos, incluso aquellos que surgen en la edad adulta, a menudo provienen de factores genéticos que alteran el desarrollo temprano del cerebro”, dice Luo, quien anteriormente se entrenó en el laboratorio de Ecker en Salk. “Nuestro mapa ofrece una base de referencia para comparar con estudios genéticos de cerebros afectados por enfermedades y señalar cuándo y dónde ocurren los cambios moleculares”.”

Los esfuerzos del grupo forman parte de los Institutos Nacionales de Salud BRAIN Initiative Cell Atlas Network, o BICAN, que tiene como objetivo construir atlas de referencia de células cerebrales que proporcionarán un marco fundamental para el estudio de la función y los trastornos cerebrales.

Otros autores incluyen a Jingtian Zhou y Jesse Dixon de Salk; Matthew Heffel, Yi Zhang, Kangcheng Hou, Kevin Abuhanna, Joseph Galasso, Terence Li, Eleazar Eskin y Bogdan Pasaniuc de UC Los Angeles; Dong-Sung Lee de la Universidad Nacional de Seúl; Oier Pastor Alonso, Ryan Ziffra y Tomasz Nowakowski de UC San Francisco; Colin Kern, Chu-Yi Tai, Carlos Garcia Padilla, Mahsa Nafisi, Yi Zhou, Eran Mukamel, Quan Zhu y Bogdam Bintu de UC San Diego; Anthony Schmitt de Arima Genomics; Maximilian Haeussler y Brittney Wick de UC Santa Cruz; Martin Jinye Zhang de la Universidad Carnegie Mellon y la Escuela de Salud Pública T.H. Chan de Harvard; y Fangming Xie de UC Los Angeles y UC San Diego.

El trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Salud Mental, el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, la Fundación Simons, la Dotación Roberta y Oscar Gregory en Investigación sobre Accidentes Cerebrovasculares y Cerebro, Chan Zuckerberg Biohub, la Fundación Nacional de Investigación de Corea, la Fundación Shurl y Kay Curci, y el Instituto de California para la Medicina Regenerativa.

DOI: 10.1038/s41586-024-08030-7