Científicos de Salk rediseñan el plano del reloj biológico del cuerpo

Científicos de Salk redibujan el plano del reloj biológico del cuerpo

El descubrimiento de un vínculo clave entre los ritmos circadianos y el metabolismo podría conducir a nuevas terapias para los trastornos del sueño y la diabetes.

LA JOLLA, CA—El descubrimiento de un engranaje importante en el reloj biológico que le dice al cuerpo cuándo dormir y metabolizar los alimentos podría conducir al desarrollo de nuevos medicamentos para tratar problemas de sueño y trastornos metabólicos, incluida la diabetes.

Científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos, dirigido por Ronald M. Evans, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica de Salk, demostró que dos interruptores celulares que se encuentran en el núcleo de las células de ratón, conocidos como REV-ERB-α y REV-ERB-β, son esenciales para mantener los ciclos normales de sueño y alimentación, así como para el metabolismo de los nutrientes de los alimentos.

Satchidananda Panda, Profesor Asociado, Laboratorio de Biología Regulatoria y Ron Evans, Profesor, Laboratorio de Expresión Génica

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Los hallazgos, reportados el 29 de marzo en Naturaleza, Existe un vínculo poderoso entre los ritmos circadianos y el metabolismo, y se sugiere una nueva vía para tratar los trastornos de ambos sistemas, incluyendo el jet lag, los trastornos del sueño, la obesidad y la diabetes.

“Esto cambia fundamentalmente nuestro conocimiento sobre el funcionamiento del reloj circadiano y cómo este orquesta nuestros ciclos de sueño-vigilia, cuándo comemos e incluso los momentos en que nuestros cuerpos metabolizan los nutrientes”, dice Evans. “Los receptores nucleares pueden ser el objetivo de medicamentos, lo que sugiere que podríamos ser capaces de actuar sobre REV-ERB-α y β para tratar trastornos del sueño y del metabolismo”.”

Las enfermeras, el personal de emergencia y otras personas que trabajan en turnos que alteran el ciclo normal de 24 horas de vigilia y sueño tienen un riesgo mucho mayor de sufrir varias enfermedades, incluidos trastornos metabólicos como la diabetes. Para abordar esto, los científicos están tratando de comprender precisamente cómo funciona el reloj biológico y descubrir posibles objetivos para medicamentos que podrían ajustar el ritmo circadiano en personas con trastornos del sueño y trastornos metabólicos asociados al ritmo circadiano.

En los mamíferos, el sistema de sincronización circadiana está coordinado por un reloj central situado en el cerebro y por relojes secundarios presentes en la mayoría de los demás órganos. El reloj maestro del cerebro se regula mediante la luz y determina la preferencia general diurna o nocturna del animal, incluidos los ciclos de sueño-vigilia y el comportamiento alimentario.

Los científicos sabían que dos genes, BMAL1 y CLOCK, actuaban conjuntamente en el núcleo del mecanismo molecular del reloj biológico para activar la red de genes circadianos. De esta manera, BMAL1 actúa como el acelerador de un automóvil, activando genes que estimulan nuestra fisiología cada mañana para que estemos alertas, tengamos hambre y seamos físicamente activos.

Antes de este trabajo, se creía que REV-ERB-α y β desempeñaban solo un papel secundario en estos ciclos, posiblemente actuando conjuntamente para ralentizar la actividad de CLOCK-BMAL1 con el fin de realizar pequeños ajustes que mantuvieran el reloj funcionando con precisión.

Sin embargo, los estudios genéticos de dos genes con funciones similares pueden resultar muy difíciles, por lo que la verdadera importancia de REV-ERB-α y β seguía siendo un misterio.

Los científicos de Salk sortearon este obstáculo desarrollando ratones en los que ambos genes podían desactivarse en el hígado en cualquier momento administrándoles un derivado de estrógeno llamado tamoxifeno. Ahora los ratones podían desarrollarse normalmente hasta la edad adulta, momento en el cual los científicos podían desactivar REV-ERB-α y REV-ERB-β en sus hígados—un órgano crucial para mantener el equilibrio correcto de azúcar y grasa en la sangre—para ver qué efectos tenía en los ritmos circadianos y el metabolismo.

“Cuando apagamos ambos receptores, los relojes biológicos del animal se volvieron locos —dice Han Cho, autor principal del artículo e investigador postdoctoral en el laboratorio de Evan—. Los ratones comenzaron a correr en sus ruedas de ejercicio cuando deberían haber estado descansando. Esto sugirió que REV-ERB-α y REV-ERB-β no son un sistema auxiliar que hace ajustes menores, sino una parte integral del mecanismo central del reloj. Sin ellos, el reloj no puede funcionar correctamente”.“

Al profundizar en los mecanismos del reloj biológico, los científicos del Instituto Salk identificaron los genes que controlan las proteínas REV-ERB para mantener el funcionamiento del organismo según el horario adecuado, y descubrieron que estos se solapan con cientos de los mismos genes controlados por CLOCK y BMAL1. Este y otros hallazgos sugirieron que las proteínas REV-ERB actúan como un freno sobre los genes que activa BMAL1.

“Pensábamos que el núcleo del reloj era un acelerador, y que lo único que hacían REV-ERB-α y REV-ERB-β era levantar el pie del acelerador”, explica Evans. “Lo que hemos demostrado es que estos receptores actúan directamente como un freno para ralentizar la actividad del reloj. Ahora sabemos que hay un acelerador y un freno, ambos igualmente importantes para crear el ritmo diario del reloj”.”

Los científicos también descubrieron que los REV-ERB controlan la actividad de cientos de genes implicados en el metabolismo, incluidos los responsables de regular los niveles de grasas y bilis. Los ratones en los que se desactivaron los REV-ERB-α y REV-ERB-β presentaban altos niveles de grasa y azúcar en sangre, problemas habituales en personas con trastornos metabólicos.

“Esto explica cómo nuestro metabolismo celular está vinculado a los ciclos de luz diurna determinados por los movimientos del sol y la Tierra”, afirma Satchidananda Panda, profesor asociado del Laboratorio de Biología Reguladora del Instituto Salk y coautor del artículo. “Ahora queremos encontrar formas de aprovechar este mecanismo para restablecer los ritmos metabólicos de una persona cuando se ven alterados por los viajes, el trabajo por turnos o los trastornos del sueño”.”

Otros investigadores en el estudio fueron Xuan Zhao, Megumi Hatori, Ruth T. Yu, Grant D. Barish, Michael T. Lam, Ling-Wa Chong, Luciano DiTacchio, Annette R. Atkins y Michael Downes, del Instituto Salk; Christopher K. Glass, de la Universidad de California San Diego; Christopher Liddle, de la Universidad de Sídney, Australia; y Johan Auwerx, de la Escuela Politécnica Federal, Suiza.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia, el Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Glenn Foundation for Medical Research y el Howard Hughes Medical Institute.

Acerca del Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más destacadas del mundo, donde un cuerpo docente de prestigio internacional investiga cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la formación de las futuras generaciones de investigadores, los científicos del Salk realizan contribuciones revolucionarias a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal, y otras disciplinas relacionadas.

Los logros del cuerpo docente han sido reconocidos con numerosos galardones, entre los que se incluyen premios Nobel y la pertenencia a la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el Dr. Jonas Salk, pionero en la vacuna contra la poliomielitis, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.