La proteína juega un papel inesperado en las células madre embrionarias

La proteína juega un papel inesperado en las células madre embrionarias

Una proteína que durante mucho tiempo se creyó que solo protege el núcleo también regula la expresión génica y el desarrollo de células madre

LA JOLLA–¿Qué pasaría si descubriera que piezas de la puerta de su casa ocasionalmente salían volando del marco de la puerta para realizar tareas domésticas? Ese es el tipo de sorpresa que experimentaron los científicos del Instituto Salk con su reciente descubrimiento de que las nucleoporinas, proteínas que actúan como "puertas" celulares para ayudar a controlar lo que entra y sale del núcleo de una célula, en realidad son jugadores mucho más importantes en la expresión de genes de lo que se pensaba anteriormente. .

El hallazgo, publicado el 16 de junio de 2015 en la revista Genes y desarrollo, muestra que las nucleoporinas juegan un papel importante en el mantenimiento de las células madre embrionarias antes de que comiencen a convertirse en tejidos específicos. Este descubrimiento brinda una nueva comprensión de las enfermedades genéticas causadas por mutaciones en estas proteínas. Una proteína nucleoporina en particular tiene una función espectacular e imprevista en la formación de neuronas a partir de células madre.

Los científicos descubrieron que una proteína llamada Nup153 (verde) controla cómo se desarrollan las células madre embrionarias (azul). Cuando los científicos de Salk eliminaron Nup153 (izquierda), las células quedaron libres para comenzar rápidamente a convertirse en precursores de las neuronas (marcadas en rojo), lo que sugiere un papel previamente desconocido para Nup153.

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

"Hemos arrojado una nueva luz sobre esta clase de proteínas", dice Martín Hetzer, profesor en Salk's Laboratorio de Biología Molecular y Celular y autor principal del nuevo artículo. “Espero que la gente empiece a aceptar y se dé cuenta de que las nucleoporinas son más que solo proteínas de transporte”.

Las nucleoporinas, de las que existen unas 30 versiones, suelen formar parte de complejos de poros nucleares, estructuras gigantes que conectan el interior del núcleo de una célula con el citoplasma exterior. En 2010, el equipo de Hetzer descubrió por primera vez indicios de que las nucleoporinas también pueden tener un papel en la regulación del momento en que los genes dentro del núcleo se transcriben en proteínas durante el desarrollo de una célula. Pero exactamente cuál podría ser ese papel no estaba claro.

En el nuevo trabajo, Hetzer y sus colegas se centraron en una nucleoporina en particular llamada Nup153, que se sabe que entra y sale rápidamente del complejo del poro nuclear, lo que sugiere que podría estar haciendo algo más que proporcionar soporte estructural al poro.

Los investigadores recurrieron a las células madre embrionarias de ratón, células que tienen el potencial de diferenciarse en cualquier tipo de célula del cuerpo, y eliminaron Nup153. Esperaban que si Nup153 desempeñaba un papel clave en la diferenciación celular, eliminarlo de las células madre les impediría diferenciarse. En cambio, sucedió lo contrario.

“La gran sorpresa fue que cuando eliminamos este gen, las células madre comenzaron a diferenciarse”, dijo Hetzer. “Y no solo comenzaron a diferenciarse, sino que comenzaron a diferenciarse en neuronas”.

Martin Hetzer y Filipe Jacinto del Laboratorio de Biología Molecular y Celular

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Los investigadores descubrieron que Nup153 frena ciertos genes que deben activarse para que las células madre se conviertan en células cerebrales. Cuando se levantan los frenos, las células madre comienzan a diferenciarse.

"Este estudio no solo reveló una función crítica para las nucleoporinas en la mediación del estado indiferenciado de las células madre embrionarias al silenciar los genes neurales, sino que también introdujo nuevas direcciones mecánicas para dilucidar el papel de estas proteínas durante el desarrollo de los mamíferos", dice Filipe Jacinto, investigador postdoctoral. en el laboratorio de Hetzer y primer autor del artículo.

Hetzer sospecha que otras nucleoporinas también tienen funciones en el control de la expresión génica, pero advierte que las funciones podrían ser muy diferentes: cada nucleoporina, dice, probablemente se dirija a un conjunto diferente de genes, y algunas podrían activar los genes en lugar de reprimirlos.

Las mutaciones en muchos genes de nucleoporina se han relacionado con enfermedades humanas y trastornos del desarrollo, incluidas algunas formas de leucemia y problemas cardíacos hereditarios. Hasta ahora, dice Hetzer, los investigadores habían asumido que las mutaciones conducían a la enfermedad al alterar el transporte de proteínas dentro y fuera del núcleo de una célula. "Ahora, nos estamos dando cuenta de que esta probablemente no sea la única explicación", dice. “Muchas de esas enfermedades y trastornos del desarrollo en realidad podrían ser causados ​​por la capacidad de estos genes para regular los programas de expresión génica”.

Su laboratorio planea continuar con estudios sobre Nup153 y cómo se recluta exactamente en los genes, además de investigar los roles de desarrollo de otras nucleoporinas.

Chris Benner, director de la Núcleo Integrativo de Genómica y Bioinformática en el Instituto Salk, también contribuyó al trabajo.

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados por subvenciones de la Los Institutos Nacionales de Salud y Instituto Nacional del Cáncer.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.