10 de noviembre.
La Jolla, CA–En un estudio que podría tener consecuencias significativas para las estrategias de trasplante de tejido neural, los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos informan que la inactivación de un gen específico en las células madre neurales adultas hace que las células nerviosas que emergen de esos precursores formen conexiones en forma incorrecta parte del cerebro adulto.
En un artículo publicado en la edición del 11 de noviembre de Biología PLoS, el equipo, dirigido por Fred H.Gage, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Genética, descubrió que una proteína llamada cdk5 es necesaria tanto para la correcta elaboración de antenas complejas y muy ramificadas, conocidas como dendritas, que se extienden por las neuronas, como para la correcta migración de las células que las portan. antenas
Las funciones de cdk5 descritas anteriormente son múltiples, entre ellas la migración neuronal y la búsqueda de caminos dendríticos de las neuronas nacidas durante el desarrollo embrionario. "El elemento sorprendente fue que las dendritas de las células granulares recién nacidas en el hipocampo adulto que carecían de cdk5 se estiraron en la dirección equivocada y en realidad formaron sinapsis con las células equivocadas", explica Gage. Las sinapsis son los puntos de contacto especializados donde las dendritas reciben información de los procesos largos, o axones, de las neuronas vecinas.
Las neuronas recién nacidas que carecen de cdk5 (verde) extienden dendritas aberrantes que, sin embargo, se integran sinápticamente en el circuito dentado preexistente que contiene neuronas (rojo) y células gliales (azul).
Imagen: Cortesía del Dr. Sebastian Jessberger, Instituto Federal de Tecnología, Zúrich, Suiza.
Estos hallazgos ofrecen información extremadamente valiosa, aunque no anticipada, para los investigadores cuyo objetivo es desarrollar estrategias de trasplante para tratar lesiones cerebrales o neurodegeneración.
"Nuestros datos muestran que las células que no logran encontrar su 'lugar correcto' podrían integrarse en el cerebro y posiblemente interferir con el procesamiento normal de la información", dice el autor principal del estudio, Sebastian Jessberger, MD, ex postdoctorado en el laboratorio de Gage y ahora profesor asistente en el Instituto Federal Suizo de Tecnología en Zúrich, Suiza.
Gage está de acuerdo en que esta es una posibilidad, y señala que la orientación terapéutica de tejido nuevo, que presumiblemente se derivaría de células madre, al cerebro o la médula espinal puede exigir una precisión extrema. "Nuestros hallazgos reflejan la necesidad de enfoques terapéuticos que aseguren que las células utilizadas en la medicina regenerativa se coloquen estratégicamente para que establezcan conexiones apropiadas en lugar de promiscuas".
En el estudio, los investigadores primero inyectaron retrovirus en una parte del cerebro del ratón adulto conocida como hipocampo, que se requiere para la formación de la memoria, para etiquetar y anular la actividad de cdk5 en las neuronas de células granulares recién nacidas. Con el tiempo, observaron que las neuronas recién nacidas no solo no se movían a su posición correcta en el cerebro, sino que también tenían dendritas atrofiadas y mal orientadas.
Jessberger explica que uno podría haber predicho lo contrario: que si las neuronas inmaduras en el cerebro adulto orientaran accidentalmente sus antenas en la dirección incorrecta, es posible que no se conecten con las células de esa red, o posiblemente incluso mueran. Que formaran puntos de contacto sinápticos fue muy inesperado. “Descubrimos que las dendritas de las células que carecen de cdk5 parecían integrarse en el cerebro sin importar en qué dirección crecieran”, dice.
De hecho, las conexiones sinápticas inapropiadas realizadas por células deficientes en cdk5 persistieron durante meses después del tratamiento con retrovirus antagonistas de cdk5. "Uno podría haber predicho que las células nerviosas de maduración aberrante serían expulsadas de los circuitos más adelante", informa Jessberger, quien siguió el comportamiento de las células granulares recién nacidas en ratones tratados mucho después de que se eliminara la actividad de cdk5. “Incluso después de un año, algunas de esas células permanecieron en la parte equivocada del hipocampo”.
La Biología PLoS El artículo es parte de un extenso cuerpo de trabajo aportado por el laboratorio Gage al campo de la neurogénesis adulta. Hace una década, Gage se convirtió en uno de los primeros investigadores del mundo en demostrar la aparición de nuevas neuronas en el cerebro de mamíferos adultos, incluidos los humanos. El estudio actual extiende específicamente un 2005 PNAS estudio en el que el laboratorio buscó en todo el genoma puntos calientes cromosómicos asociados con la neurogénesis adulta.
Ese estudio, que fue iniciado por el ex becario postdoctoral Gerd Kempermann, MD, coautor del Biología PLoS El artículo y actualmente profesor en el Centro de Terapias Regenerativas en Dresden (CRTD), había identificado una gran región del cromosoma 5 de ratón como un área de interés, y cdk5 era un gen incrustado dentro de ese locus.
“Lo bueno de esta historia es que surgió de un enfoque de genética de sistemas”, dice Gage. “Continúa nuestro esfuerzo por aplicar el análisis genético para encontrar regiones cromosómicas que albergan genes que pueden desempeñar un papel fundamental en la neurogénesis”.
Stefan Aigner, Ph.D., Gregory D. Clemenson, Jr., Nicolas Toni, Ph.D., y D. Chichung Lie, MD, Stefan Aigner, Ph.D., y Rupert Overall, de CRTD, también contribuyeron al estudio desde el laboratorio de Gage. también fueron autores en el artículo.
El estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza y la Deutsche Forschungsgemeinschaft y subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, Lookout Fund, Christopher and Dana Reeve Foundation, Picower Foundation, James S. McDonnell Foundation y Damon Runyon Cancer. Fundación de Investigación.
El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, fundó el Instituto en 1960 con un terreno donado por la Ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.
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