18 Julio 2006
La Jolla, CA – Una sustancia química natural que ha sido ignorada por los investigadores en gran parte debido al éxito descontrolado de las estatinas de gran éxito puede, de hecho, producir una rara pareja: un objetivo principal para nuevos medicamentos para reducir el colesterol y el modelo para una nueva generación de antibióticos que pueden derribar neumonía estreptocócica y Staphylococcus aureus.
Resulta que, ya seas un ser humano que sintetiza colesterol, una planta que produce carotenoides o una bacteria que lucha por sobrevivir, necesitas la vía del ácido mevalónico. Esta vía bioquímica es esencial para sintetizar colesterol, hormonas esteroides y otros compuestos celulares esenciales.
Investigador del Instituto Médico Howard Hughes jose noel, Ph.D., y sus colegas del Instituto Salk de Estudios Biológicos han pasado los últimos dos años aprendiendo cómo un compuesto químico puede cerrar esta vía crucial. Ahora su grupo está utilizando un enfoque que Noel llama "odontología molecular", para diseñar productos químicos personalizados con formas únicas que pueden desactivar una enzima crucial en la ruta del ácido mevalónico. Los investigadores de Salk publicaron sus hallazgos en línea la semana del 17 de julio de 2006, en la primera edición de la procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
Muchos organismos, incluidas las personas, las plantas y algunos tipos de bacterias, usan el mismo conjunto de enzimas para producir compuestos conocidos como isoprenoides. Estos productos químicos sirven como material de partida para una gran cantidad de compuestos biológicos, como la vitamina D, varias hormonas y el colesterol. Interferir con la vía metabólica del ácido mevalónico, la fábrica química que produce isoprenoides, es la estrategia detrás de los poderosos efectos de algunos de los medicamentos más vendidos para reducir el colesterol. Estos medicamentos, conocidos colectivamente como estatinas (Lipitor, Mevacor y Zocor son ejemplos), previenen la formación de colesterol al bloquear la actividad de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa (HMGR).
Noel y sus colegas estaban interesados en una enzima que funciona con HMGR en la vía del ácido mevalónico. Intentaron entender cómo esta enzima, conocida como 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA sintasa, o HMGS, interactúa con F-244, un poderoso inhibidor de HMGS producido por ciertas especies de hongos.
"HMGS podría ser un objetivo alternativo importante para los medicamentos para reducir el colesterol, pero se ha estudiado poco debido a que las estatinas se han desarrollado muy bien", dijo Noel, profesor en el Centro de Biología Química Jack H. Skirball. “Aunque las estatinas son efectivas, se ha aprendido en los últimos años que tienen efectos secundarios a veces causados por sus interacciones con otros objetivos en el cuerpo además de HMGR”, dijo. Los medicamentos que se dirigen a la HMGS tienen el potencial de evitar estos efectos secundarios, que incluyen una función hepática anormal y daño muscular.
La becaria postdoctoral y primera autora Florence Pojer, Ph.D., Noel y sus colegas exploraron la interacción entre HMGS y F-244 utilizando cristalografía de rayos X de proteínas. Los investigadores se decidieron por la versión de HMGS encontrada en la planta. Brassica juncea, una especie de planta de mostaza, porque se parece más a la HMGS humana que a otras formas que se habían estudiado en el pasado.
El análisis estructural de HMGS unido a F-244 reveló información importante sobre la interacción entre HMGS y el producto natural que guiará el desarrollo de fármacos, dijo Noel. “Tratando de mejorar la selectividad y la potencia de estos compuestos usando química sintética, pensamos en la molécula F-244 como compuesta de dos componentes distintos”, dijo. “Nos referimos a la pieza reactiva que apaga HMGS como la 'ojiva', porque reacciona con la maquinaria catalítica de la enzima HMGS para bloquear su acción. Esta ojiva tiene que permanecer invariable porque la maquinaria catalítica HMGS es la misma de una especie a otra”.
Sin embargo, sus datos revelaron que el otro componente del F-244, una estructura similar a una cola a la que llaman "sistema de guía", se puede modificar fácilmente mediante el diseño racional de medicamentos para moldearlo químicamente en formas específicas que pueden interactuar con un HMGS en particular. . La región de HMGS que rodea el sistema de guía varía según las especies y los reinos y ofrece potencialmente rutas para diseñar inhibidores. Modificar el inhibidor de esta manera podría generar análogos para tratar el colesterol alto con menos efectos secundarios, dijo Noel.
Noel dijo que bacterias patógenas clínicamente importantes como neumonía estreptocócica y Staphylococcus aureus también tienen versiones de HMGS que podrían ser objeto de medicamentos relacionados. "Actualmente, no hay antibióticos que se dirijan específicamente a la vía del ácido mevalónico y solo un par en desarrollo muy temprano que se dirigen a la vía independiente del mevalonato relacionada, las cuales estamos explorando en serio utilizando las herramientas de la biología estructural y la química sintética". dijo Noel.
Noel y sus colegas ya han comenzado a sintetizar análogos de F-244 para comenzar a probarlos y ver si poseen una actividad antimicrobiana o reductora del colesterol más potente y más específica. Noel llama a este enfoque "odontología molecular" porque su grupo se esfuerza por dar forma a moléculas inhibidoras que se ajusten a objetivos específicos de HMGS de la misma manera que un dentista moldea un empaste para que se ajuste al diente de un paciente. El trabajo futuro, dijo, podría centrarse en refinar los compuestos para su uso en aplicaciones agrícolas, como fungicidas o reguladores del crecimiento de las plantas, ya que las plantas y los hongos también poseen la vía del ácido mevalónico.
Los autores que también contribuyeron a este estudio incluyen al científico Stéphane Richard, Ph.D., en Salk, Jean-Luc Ferrer, Ph.D., en el Institut de Biologie Structural J.-P. Ebel en Grenoble, Francia, Dinesh A. Nagedowda, Mee-Len Dhye y el profesor Thomas J. Bach, Ph.D., en el Institut de Biologie Moléculaire des Plantes en Estrasburgo, Francia.
El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un terreno donado por la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.
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