12 de mayo de 2014

Nueva investigación con células madre apunta a indicadores tempranos de esquizofrenia

Los científicos de Salk muestran diferencias fundamentales en las neuronas tempranas de pacientes con esquizofrenia, lo que respalda la teoría de que el riesgo de la enfermedad puede comenzar en el útero

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Nueva investigación con células madre apunta a indicadores tempranos de esquizofrenia

Los científicos de Salk muestran diferencias fundamentales en las neuronas tempranas de pacientes con esquizofrenia, lo que respalda la teoría de que el riesgo de la enfermedad puede comenzar en el útero

LA JOLLA—Usando una nueva tecnología de células madre, los científicos del Instituto Salk han demostrado que las neuronas generadas a partir de las células de la piel de las personas con esquizofrenia se comportan de manera extraña en las primeras etapas de desarrollo, proporcionando una pista sobre las formas de detectar y potencialmente tratar la enfermedad temprano.

Los hallazgos del estudio, publicados en línea en abril Molecular Psychiatry, apoyan la teoría de que la disfunción neurológica que finalmente causa la esquizofrenia puede comenzar en el cerebro de los bebés que aún están en el útero.

"Este estudio tiene como objetivo investigar los primeros cambios detectables en el cerebro que conducen a la esquizofrenia", dice Fred H.Gage, Salk profesor de genética. "Nos sorprendió lo temprano en el proceso de desarrollo que se podían detectar los defectos en la función neuronal".

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Estas imágenes muestran el movimiento de células progenitoras neurales derivadas de pacientes desde una esfera de neuronas en un ensayo de migración. La distancia y la rapidez con que se mueven las neuronas indica si pueden comportarse de manera atípica en el cerebro.

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Actualmente, más del 1.1 por ciento de la población mundial tiene esquizofrenia, con un estimado de tres millones de casos solo en los Estados Unidos. El costo económico es alto: en 2002, los estadounidenses gastaron casi $63 mil millones en tratamiento y manejo de la discapacidad. El costo emocional es aún mayor: el 10 por ciento de las personas con esquizofrenia se ven impulsadas a suicidarse por la carga de hacer frente a la enfermedad.

Aunque la esquizofrenia es una enfermedad devastadora, los científicos todavía saben muy poco sobre sus causas subyacentes, y aún se desconoce qué células del cerebro se ven afectadas y cómo. Anteriormente, los científicos solo habían podido estudiar la esquizofrenia examinando los cerebros de los pacientes después de la muerte, pero la edad, el estrés, la medicación o el abuso de drogas a menudo habían alterado o dañado los cerebros de estos pacientes, lo que dificultaba identificar los orígenes de la enfermedad.

Los científicos de Salk pudieron evitar este obstáculo mediante el uso de tecnologías de células madre. Tomaron células de la piel de los pacientes, persuadieron a las células para que volvieran a una forma anterior de células madre y luego las impulsaron a crecer hasta convertirse en neuronas en etapas muy tempranas (denominadas células progenitoras neurales o NPC). Estos NPC son similares a las células del cerebro de un feto en desarrollo.

Los investigadores generaron NPC a partir de células de la piel de cuatro pacientes con esquizofrenia y seis personas sin la enfermedad. Probaron las células en dos tipos de ensayos: en una prueba, observaron hasta dónde se movían las células e interactuaban con superficies particulares; en la otra prueba, observaron el estrés en las células al obtener imágenes de las mitocondrias, que son pequeños orgánulos que generan energía para las células.

En ambas pruebas, el equipo de Salk descubrió que los NPC de personas con esquizofrenia diferían de manera significativa de los tomados de personas no afectadas.

En particular, las células predispuestas a la esquizofrenia mostraron una actividad inusual en dos clases principales de proteínas: las involucradas en la adhesión y la conectividad, y las involucradas en el estrés oxidativo. Las células neuronales de pacientes con esquizofrenia tendían a tener una migración aberrante (lo que puede dar como resultado una mala conectividad que se observa más adelante en el cerebro) y mayores niveles de estrés oxidativo (que puede conducir a la muerte celular).

Estos hallazgos son consistentes con la teoría prevaleciente de que los eventos que ocurren durante el embarazo pueden contribuir a la esquizofrenia, aunque la enfermedad no se manifieste hasta la edad adulta temprana. Estudios anteriores sugieren que las madres que experimentan infección, desnutrición o estrés extremo durante el embarazo corren un mayor riesgo de tener hijos con esquizofrenia. Se desconoce el motivo de esto, pero es probable que tanto los factores genéticos como los ambientales desempeñen un papel.

"El estudio sugiere que puede haber oportunidades para crear pruebas de diagnóstico para la esquizofrenia en una etapa temprana", dice Gage, quien ocupa la Cátedra Vi and John Adler de Investigación sobre Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad.

kristen brennand, el primer autor del artículo y profesor asistente en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, dijo que los investigadores estaban sorprendidos de que las neuronas derivadas de la piel permanecieran en una etapa tan temprana de desarrollo. “Nos dimos cuenta de que no eran neuronas maduras, sino tan viejas como las neuronas en el primer trimestre”, dice Brennand. "Así que no estábamos estudiando la esquizofrenia, sino las cosas que salen mal mucho antes de que los pacientes se enfermen".

Curiosamente, el estudio también encontró que los medicamentos antipsicóticos como la clozapina y la loxapina no mejoraron la migración en las NPC (en particular, la loxapina en realidad empeoró la migración en estas células).

“Ese fue un experimento que dio resultados opuestos a los que esperábamos”, dice Brennand. “Aunque en retrospectiva, el uso de medicamentos que tratan los síntomas podría no ser útil para tratar de prevenir la enfermedad”.

Los próximos pasos de este trabajo serán aumentar el tamaño de la muestra a una gama más amplia de pacientes y observar cientos o miles de muestras de pacientes, dice Brennand.

Los colaboradores de este trabajo incluyen a Yongsung Kim, Ngoc Tran, Anthony Simone,
Hyung Joon Kim e Ian Ladran en el Instituto Salk; Jeffrey Savas y John Yates en el Instituto de Investigación Scripps; Kazue Hashimoto-Torii y Pasko Rakic ​​en la Universidad de Yale; Kristin Beaumont y Milan Mrksich en la Universidad Northwestern; Aaron Topol, Mohammed Abdelrahim, Bridget Matikainen-Ankne, Gang Fang y Bin Zhang en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai; y Shih-hui Chao en la Universidad Estatal de Arizona en Tempe.

El Laboratorio Gage está parcialmente financiado por el Instituto de Medicina Regenerativa de California (CIRM), la Fundación G Harold & Leila Y Mathers, la Fundación JPB, la Fideicomiso benéfico de Leona M y Harry B Helmsley, Annette Merle-Smith y Robert y Mary Jane Engman. El Laboratorio Brennand está parcialmente financiado por NARSAD, NIMH y la Fundación de Células Madre de Nueva York.


Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:

El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.

INFORMACIÓN DE LA PUBLICACIÓN

PERIODICO

Molecular Psychiatry

TÍTULO

Diferencias fenotípicas en NPC hiPSC derivados de pacientes con esquizofrenia

AUTORES

K Brennand, JN Savas, Y Kim, N Tran, A Simone, K Hashimoto-Torii, KG Beaumont, HJ Kim, A Topol, I Ladran, M Abdelrahim, B Matikainen-Ankney, Sh Chao, M Mrksich, P Rakic, G Colmillo, B Zhang, JR Yates III y FH Gage

Áreas de investigación

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