10 de abril de 2006

Nuevo modelo de regulación de p53 propuesto que sugiere una nueva estrategia contra el cáncer

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Nuevo modelo de regulación de p53 propuesto que sugiere una nueva estrategia contra el cáncer

La Jolla, CA – Los ratones genéticamente modificados convencieron a los científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos de que era hora de revisar las creencias generalizadas sobre cómo se controla en las células un poderoso supresor de tumores llamado p53. Su nuevo modelo de regulación de p53 tiene implicaciones importantes para el desarrollo de fármacos contra el cáncer.

Este nuevo modelo, publicado en el número de abril de la revista Cáncer de células, enfatiza el papel independiente de dos proteínas, llamadas Mdm2 y Mdm4. Ambas proteínas son parte del sistema estrechamente controlado de controles y equilibrios que aseguran que p53 mantiene un control estricto sobre el crecimiento celular descontrolado, pero no causa estragos en las células sanas.

Hasta este punto, los investigadores pensaron que Mdm2 y Mdm4 colaboraron para detener las actividades de p53. Como un poderoso supresor de tumores, p53 activa genes que detienen la división celular, para dar tiempo a la reparación del ADN dañado o, cuando todos los intentos de rescate resultan inútiles, ordenan a la célula que se suicide. Los experimentos con ratones revelaron que, de hecho, es Mdm4 el que inactiva a p53, mientras que Mdm2 controla principalmente la estabilidad de la estructura de p53.

La distinción es importante, dice el investigador principal del estudio, el profesor Geoffrey M. Wahl, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Expresión Génica. “p53 está desarmado en más de la mitad de todos los cánceres, y Mdm2 y Mdm4 están sobreexpresados ​​para actuar como oncogenes causantes de cáncer en gran parte del resto. Necesitamos saber cómo funciona cada uno de estos inhibidores de p53 en las células normales antes de que podamos descubrir las estrategias terapéuticas más efectivas para manipularlos en las células cancerosas”, dice.

Los nuevos hallazgos sugieren que los medicamentos contra el cáncer que ahora se están probando que inhiben Mdm2 pueden no funcionar como se esperaba. Los investigadores pensaron que, dado que las funciones de Mdm2 y Mdm4 estaban vinculadas, sería suficiente inhibir Mdm2 para restaurar la actividad supresora de tumores de p53 en las células cancerosas.

“De hecho, observamos que una disminución parcial en la actividad de Mdm2 o Mdm4 solo afecta marginalmente la función de p53, pero que una combinado disminución de Mdm2 y Mdm4 aumenta drásticamente la función de p53 para mejorar la supresión de tumores”, dice el autor principal Franck Toledo, Ph.D., ex científico de Salk ahora en el Instituto Pasteur en París, Francia. “También descubrimos que la ablación completa de la actividad de Mdm4 conduce a una supresión tumoral muy eficiente. Las implicaciones clínicas de estos hallazgos son obvias: es necesario buscar activamente fármacos que inhiban Mdm4, ya que deberían ser herramientas poderosas contra el cáncer”, agrega Toledo.

Los investigadores ya sabían que Mdm2 y Mdm4 eran importantes para controlar p53, pero la forma en que estas enzimas interactuaban con p53 ha sido objeto de controversia. Los investigadores de Salk descubrieron que la función principal de Mdm2 es marcar la destrucción de p53 para mantener bajos los niveles de proteína p53, mientras que Mdm4 evita que p53 active los genes cuando no se necesita el supresor de tumores. Para que p53 se active, primero se debe eliminar Mdm4.

Wahl y su equipo ahora creen que el daño en el ADN desencadena la liberación de enzimas específicas que modifican Mdm2 y Mdm4. Esta acción activa un "interruptor", lo que hace que Mdm2 apunte tanto a Mdm4 como a sí mismo para la degradación. Luego, a medida que p53 activa los genes para detener el ciclo celular, también activa el gen de Mdm2. El aumento de la actividad de p53 conduce a una mayor expresión de Mdm2, lo que aumenta la degradación de Mdm4, liberando a p53 para que funcione sin obstáculos, al mismo tiempo que evita que p53 se exceda.

“Este es un sistema muy elegante, porque actúa para titular p53, dando tiempo a la célula para reparar su ADN y medir cuánto daño hay realmente”, dice Wahl.

Los autores que también contribuyeron a este trabajo incluyen a Kurt Krummel, Crystal Lee, Chung-Wen Liu, Luo-Wei Rodewald y Mengjia Tang, todos en el Instituto Salk.

El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un terreno donado por la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.

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