7 de mayo de 2008
La Jolla, CA – Los humanos y las moscas de la fruta –esos molestos bichitos que se sienten irresistiblemente atraídos por la fruta muy madura– comparten más que un gusto por lo dulce. Ambos dependen de la misma vía molecular regulada por insulina para mantener su equilibrio energético cuando están privados de alimentos, informa un equipo de investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos.
Sus hallazgos, publicados en la edición del 7 de mayo de 2008 de Metabolismo celular, muestra que el mismo interruptor genético que acelera la producción de glucosa en los hígados humanos en tiempos de escasez, sirve como un punto de control bioquímico clave que vincula la alimentación, las reservas de energía y la resistencia al estrés en la Drosophila. Sin ella, la vida de las moscas se acorta por el estrés y la inanición.
“Los procesos biológicos básicos se conservan asombrosamente bien a través de la evolución. Aunque las moscas son menos complicadas que los mamíferos, el ayuno desencadena cambios similares en el comportamiento, la actividad física y el metabolismo — explica Marc Montminy, *, Ph.D., profesor en los Laboratorios de Biología de Péptidos de la Fundación Clayton, quien se asoció con un experto en moscas Juan Tomás, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Neurobiología Molecular para el estudio actual.
Pero no es simplemente un caso de “más de lo mismo”. “Podrías preguntarte, ¿por qué se hacen estos experimentos en moscas?”, pregunta Thomas. “La razón principal es que podemos aprovechar la genética de las moscas para comprender realmente la función de las TORC y luego trasladar esa información a modelos de ratones”.”
Pequeños y fáciles de criar, Drosophila melanogaster probablemente sea el organismo más estudiado en la investigación biológica. Y aunque carecen de páncreas, tienen células especializadas en sus cerebros que producen hormonas similares a la insulina y al glucagón que imitan la función de sus contrapartes humanas.
Después de una comida, las células liberan insulina al sistema circulatorio, lo que le indica al “cuerpo graso”, el órgano de almacenamiento de energía de las moscas, que reserve grasa y azúcar. Cuando la cantidad de azúcar disminuye durante períodos prolongados de ayuno, la hormona adipocinética, el homólogo de la mosca del glucagón, instruye al cuerpo a recurrir a las reservas de lípidos y glucagón del cuerpo graso. No sorprende que los animales con una despensa bien surtida sean más resistentes a la inanición.
En estudios anteriores con ratones, Montminy descubrió un interruptor metabólico, una proteína llamada TORC2, que activa la gluconeogénesis en el hígado cuando los niveles de glucosa en sangre bajan.
Para comprender el papel de TORC en el metabolismo de las moscas, un equipo de investigadores que dividió su equipo entre los laboratorios de Montminy y Thomas, primero estableció que en moscas bien alimentadas, al igual que en ratones no en ayunas, la proteína queda varada fuera del núcleo de la célula. Cuando llegaron tiempos difíciles, ya sea porque los investigadores retuvieron la comida o mezclaron paraquat, una sustancia que produce estrés oxidativo, TORC se deslizó hacia el núcleo y activó una red de genes para remediar la situación estresante.
Sin TORC funcional, la esperanza de vida de las moscas se redujo a la mitad cuando se las sometió al mismo tipo de factores estresantes. Las moscas mutantes para TORC tampoco pudieron almacenar energía en su tejido adiposo. La restauración de la expresión de TORC en el sistema nervioso rescató la resistencia de las moscas a la inanición y al estrés, aunque sus reservas de glucógeno y lípidos no se repusieron por completo.
“Este hallazgo nos indicó que TORC puede hacer más en el cerebro que mantener el equilibrio energético”, explica el investigador postdoctoral y primer autor Biao Wang, Ph.D. “Ahora podemos usar TORC como punto de partida para comprender los mecanismos subyacentes de la diabetes al llevar a cabo un cribado genético. Esa es la belleza del sistema de la mosca”.”
Después de que quedó claro que el ayuno activaba TORC en el núcleo, los investigadores se preguntaron si la realimentación reactivaba el interruptor genético activado. En respuesta a los crecientes niveles de insulina, la enzima SIK2 marcó a TORC y la envió a la papelera de reciclaje celular. Sin SIK2 para desactivar TORC, las moscas eran súper resistentes a la inanición y al estrés y vivieron un 50 por ciento más sin comida que sus contrapartes normales.
“Más allá de su papel en el metabolismo de la glucosa y las grasas, la insulina también regula la longevidad en la Drosophila y otros organismos”, explica Montminy. Basándonos en la capacidad de la insulina para apagar el interruptor TORC durante la alimentación, ahora podemos examinar si TORC tiene algún efecto en la esperanza de vida.”
Los investigadores que también contribuyeron al trabajo incluyen al estudiante de posgrado Jason Goode, a la investigadora postdoctoral Jennifer Best, Ph. D., ambas del Instituto Salk, Jodi Meltzer, Ph. D., Jian Chen, Ph. D., y Dan Garza, Ph. D., todos de los Institutos Novartis de Investigación Biomédica en Cambridge, Massachusetts, y Pablo E. Schilman, Ph. D., de la Universidad de California, San Diego.
Este trabajo ha sido financiado por los National Institutes of Health y la Kieckhefer Foundation.
El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la formación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, M.D., cuya vacuna contra la polio prácticamente erradicó la debilitante enfermedad de la poliomielitis en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un donativo de terrenos de la Ciudad de San Diego y el apoyo financiero de la March of Dimes.
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