Las células interconectadas en un plato permiten a los investigadores estudiar la enfermedad cerebral

Las células interconectadas en un plato permiten a los investigadores estudiar la enfermedad cerebral

Usando múltiples tipos de células que se encuentran en el hipocampo del cerebro, los investigadores de Salk modelaron cómo las conexiones entre las células fallan en la esquizofrenia.

LA JOLLA—Al crear múltiples tipos de neuronas a partir de células madre y observar cómo interactúan, los científicos de Salk han desarrollado una nueva forma de estudiar las conexiones entre las células cerebrales en el laboratorio. Usando la técnica, que genera un modelo parcial del cerebro, el equipo mostró cómo se altera la comunicación entre las neuronas en las personas con esquizofrenia. La obra apareció en Cell Stem Cell de mayo 3, 2018.

"En muchas enfermedades psiquiátricas, hay evidencia de disfunción en las conexiones entre las células", dice el autor principal. Calibrador oxidado, profesor en el Laboratorio de Genética de Salk. "Pero ha sido muy difícil estudiar las conexiones funcionales entre las neuronas humanas en el laboratorio, hasta ahora".

Anteriormente, los investigadores que querían estudiar el mecanismo molecular subyacente de una enfermedad como la esquizofrenia normalmente se concentraban en un tipo de célula cerebral a la vez y estudiaban si los niveles de genes o proteínas estaban alterados en las células enfermas, o si las vías de señalización parecían estar desreguladas. .

El equipo de Gage había desarrollado anteriormente un método para usar células madre humanas para crear células de la circunvolución dentada (DG), neuronas clave en el hipocampo del cerebro que se han implicado en una serie de enfermedades psiquiátricas. En el nuevo trabajo, adaptaron ese enfoque para persuadir a las células madre por una vía de desarrollo diferente, creando neuronas piramidales CA3, células que reciben señales de las neuronas DG en el hipocampo. Las neuronas CA3 resultantes, mostró el equipo, tenían diversas identidades moleculares.

“No estábamos obteniendo solo un tipo de neuronas CA3”, dice la investigadora asociada Anindita Sarkar, la primera y coautora del artículo. "Estábamos obteniendo una mezcla que es una representación cercana de la mezcla que vemos en un cerebro humano". Además, cuando el equipo trasplantó las células en hipocampos de ratón, las células se integraron en las redes de neuronas que ya estaban allí.

Con esa confirmación de que las nuevas células cerebrales eran verdaderas neuronas CA3, los investigadores comenzaron a mezclarlas con neuronas DG y estudiar cómo interactuaban las células. Usando un método llamado rastreo de virus, que se basa en la propensión del virus de la rabia a seguir las conexiones neuronales, demostraron que las neuronas CA3 estaban formando conexiones físicas tanto con otras neuronas CA3 como con las neuronas DG.

Finalmente, el equipo quería probar si podían usar estas neuronas conectadas para estudiar enfermedades. Entonces repitieron sus pasos, esta vez comenzando con siete conjuntos diferentes de células: tres de personas con esquizofrenia y cuatro de controles sanos. Engatusaron a las células para que volvieran a su forma de células madre y luego generaron neuronas DG y CA3. A medida que las neuronas maduraban, los investigadores encontraron que había menos picos de actividad de las neuronas CA3 generadas por personas con esquizofrenia. Obtuvieron hallazgos similares cuando mezclaron las neuronas DG y CA3: las del grupo esquizofrénico tenían patrones de actividad amortiguados y menos señalización entre los conjuntos de neuronas.

“Ha habido evidencia de que el hipocampo y las células DG se ven afectadas por la esquizofrenia”, dice Sarkar. "Por lo tanto, tiene sentido que si las células DG se ven afectadas, envíen menos señales a las células CA3".

En el futuro, al grupo de Gage le gustaría agregar tipos de células adicionales, como las neuronas CA1, a su modelo. También les gustaría estudiar cómo se alteran las conexiones neuronales en otras enfermedades.

“Creo que este es el próximo paso en el modelado de enfermedades con células madre”, dice Sarkar. Nos ha ido bien observando células individuales durante los últimos 10 años, pero con todo este conjunto de enfermedades psiquiátricas, desde la depresión hasta el autismo y la esquizofrenia, también debemos observar las conexiones”.

Otros investigadores del estudio fueron Arianna Mei, Apua Paquola, Shani Stern, Cedric Bardy, Jason Klug, Stacy Kim, Neda Neshat, Hyung Joon Kim, Manching Ku, Maxim Shokhirev, David Adamowicz, Maria Marchetto, Roberto Jappelli, Jennifer Erwin, Krishnan Padmanabhan, Matthew Shtrahman y Xin Jin de Salk.

El trabajo y los investigadores involucrados recibieron el apoyo de CIRM, la Fundación Streim, la Fundación Helmsley, la Fundación JPB, la Fundación Engman, el Instituto Nacional de Salud Mental, el Instituto Nacional del Cáncer, la Fundación Waitt y NARSAD Young Investigator Otorgar.