El lema de los equipos de reparación de ADN: 'Proteger y servir'

16 de noviembre.

El lema de los equipos de reparación de ADN: 'Proteger y servir'

16 de noviembre.

La Jolla, CA: cuando llama al 911, espera que los rescatistas se detengan en la puerta de su casa, descarguen y se pongan a trabajar, no estacionen el camión en la calle y coman donas.

Es lo mismo para una célula: justo antes de que se divida, recluta complejos de proteínas que reparan la rotura que puede haber ocurrido a lo largo de las cadenas lineales de ADN que forman los 46 cromosomas. Si no se reparan, los daños causados ​​por el tabaquismo, los mutágenos químicos o la radiación podrían transmitirse a la siguiente generación.

Sin embargo, en 2005, los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos observaron que, antes de la división celular, algunos de estos paramédicos celulares inexplicablemente estaban inactivos en los extremos no dañados de los cromosomas, conocidos como telómeros. Aparentemente, la apariencia desaliñada de los telómeros, que se asemeja a las hebras de ADN rotas, levanta una bandera roja.

Ahora, en un estudio publicado en la edición del 17 de noviembre de Cell, ese mismo equipo dirigido por Jan Karlseder, Ph.D, Profesor Asistente de Hearst Endowment en el Laboratorio de Biología Molecular y Celular, revela por qué esos equipos de reparación están estacionados en los extremos de los cromosomas y, al hacerlo, responde preguntas fundamentales sobre cómo se mantiene la estabilidad cromosómica.

Después del estudio de 2005, dice Karlseder, "Formamos la hipótesis de que después de que los telómeros se replican, deben ser detectados por la maquinaria interna de daño del ADN; de lo contrario, no pueden formar una estructura protectora o una cubierta cromosómica".

Y eso es exactamente lo que muestra el nuevo estudio. Al examinar la actividad de las proteínas teloméricas y de reparación del ADN en células humanas cultivadas, los investigadores descubrieron que justo antes de la división celular, las proteínas de reparación celular (incluida una llamada complejo 9-1-1) se reclutan en los extremos expuestos del ADN. Pero en lugar de arreglar lo que parece una rotura, el equipo de reparación, que llegó primero al lugar, llama a un segundo conglomerado de proteínas reparadoras. Esta, llamada maquinaria de recombinación homóloga (HR), crea la estructura protectora.

“La maquinaria de recursos humanos corrige cualquier interrupción en el genoma que se produzca durante la replicación del ADN”, explica el investigador posdoctoral Ramiro Verdun, Ph.D., autor principal del estudio de 2005 y del actual. Sin embargo, en los telómeros, justo antes de que descarguen su camión de reparación celular, los equipos de recursos humanos aparentemente se dan cuenta de dónde están, al final y no en el medio de la hebra de ADN, y se reconfiguran. “En los telómeros, invaden y luego se detienen”, dice Verdun. “Adoptan una estrategia diferente”.

Esa estrategia es meter las puntas cromosómicas irregulares y formar la tapa, ocultando así esas puntas de las enzimas cuyo trabajo es volver a unir las cadenas de ADN errantes. “De nuevo fue sorprendente”, dice Karlseder del versátil equipo de recursos humanos. “La célula es muy inteligente. Se aprovecha de una maquinaria que ya existe y cuyo trabajo es reparar daños, pero en los telómeros esta maquinaria cumple una función de 'reparación' muy especial”.

Agradece que tus células sean tan inteligentes. La fusión errónea de los extremos de los cromosomas sería desastrosa y provocaría la muerte celular o algo peor. “Cuando el ADN en los telómeros se repara, los cromosomas se fusionan. Si estas células luego se dividen, podría producirse una rotura cromosómica y una inestabilidad del genoma, lo que conduce al cáncer”, explica Karlseder.

De hecho, la razón por la que existen los telómeros, que son sintetizados por una enzima conocida como telomerasa, es para asegurar que los extremos de los cromosomas permanezcan intactos durante toda la vida de las divisiones celulares. Cuando se le pregunta si hay cánceres en los que la actividad de la telomerasa falla, Karlseder responde sin dudar: "Casi todos".

De hecho, muchas proteínas contenidas en los complejos de reparación del ADN son defectuosas en el cáncer. “Proteínas que juegan un papel importante en el modelo que proponemos están mutadas en varias enfermedades”, dice Verdun. “En las células con esas mutaciones, los telómeros no son normales: están fusionados, rotos, más cortos o más largos, pero no son normales”.

Para Verdun, uno de los objetivos de la ciencia básica es comprender cómo se comportan las células normales con el objetivo de repararlas si algo sale mal. “Estamos trabajando en células humanas normales, no en células cancerosas”, explica. "Pero no podemos entender qué tan mal funcionan las células cancerosas si no sabemos cómo funciona una célula normal".

El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un terreno donado por la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.