27 de junio de 2005

El gen p53 relacionado con el cáncer no está regulado según lo indicado por investigaciones previas en cultivos de tejidos; los resultados pueden ser relevantes para el desarrollo de fármacos

Noticias Salk


El gen p53 relacionado con el cáncer no está regulado según lo indicado por investigaciones previas en cultivos de tejidos; los resultados pueden ser relevantes para el desarrollo de fármacos

La Jolla, CA – La cascada celular de señales moleculares que instruye a las células con ADN fatalmente dañado para que se autodestruyan gira en torno al gen supresor de tumores p53. Si p53 está inactivado, como ocurre en más de la mitad de todos los cánceres humanos, los controles y equilibrios sobre el crecimiento celular no funcionan y las células del cuerpo comienzan a acumular mutaciones, lo que en última instancia puede conducir al cáncer. No en vano, la regulación de esta salvaguarda vital se ha estudiado con gran detalle durante muchos años, pero principalmente en cultivo de tejidos, o in vitro, modelos.

Un nuevo modelo de ratón, creado por científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos, sugiere que lo que los investigadores han aprendido sobre la regulación de la actividad de p53 a partir de in vitro los estudios pueden no ser relevantes para los organismos vivos que respiran. Los hallazgos de los científicos de Salk se publican en la primera edición en línea de esta semana de la revista. Actas de la Academia Nacional de Ciencias.

Hasta ahora, los científicos habían asumido, basándose en estudios en células cultivadas, que p53 tenía que modificarse uniendo grupos químicos a sitios específicos de la proteína para que funcionara normalmente en el cuerpo. La nueva investigación indica que estas modificaciones no son necesarias para activar p53 en condiciones de estrés o para evitar que p53 lance una llave en la maquinaria del ciclo celular, cuando nada anda mal.

"Las modificaciones químicas de la proteína p53 que pensábamos que eran esenciales para su función normal pueden ajustar la actividad de la proteína en condiciones fisiológicas en un organismo vivo, pero no son esenciales", explica el profesor investigador principal Geoffrey M. Wahl. . “Este nuevo estudio centra nuestra atención en la red de reguladores de p53 y cómo se regulan”.

“Este estudio provocó un gran cambio en la forma en que pensamos acerca de p53”, explica el científico de Salk y primer autor, Kurt Krummel. "Tienes que mirar a todos los socios que interactúan porque, después de todo, las modificaciones de p53 en sí podrían no ser tan importantes como las modificaciones de los reguladores negativos y coactivadores".

Muchos fármacos quimioterapéuticos utilizados para tratar el cáncer ejercen sus efectos biológicos sobre las células tumorales a través de la activación de la vía p53. Tener una visión precisa de cómo se regula p53 permitirá el desarrollo de medicamentos específicos que desaten el poder letal de p53 al interferir con sus reguladores negativos.

Nuestras células son vulnerables a las roturas de ADN causadas por la luz ultravioleta, la radiación ionizante, los productos químicos tóxicos u otros daños ambientales. A menos que se reparen de manera rápida y adecuada, estas roturas de ADN pueden hacer que la división celular se salga de control y, en última instancia, cause cáncer.

En condiciones normales, la proteína p53 es muy inestable y se encuentra solo en niveles muy bajos en la célula. Pero cuando la célula siente que su ADN ha sido dañado, ralentiza la degradación de p53, de modo que los niveles de proteína p53 pueden aumentar e iniciar medidas de protección. Cuando existen niveles más altos de lo normal del supresor de tumores p53, hay suficiente p53 para unirse a muchos sitios reguladores en el genoma de la célula para activar la producción de otras proteínas que detendrán la división celular si se puede reparar el daño del ADN.

O, si el daño es demasiado grave para reparar las roturas, se activa la protección de respaldo crítica, también gobernada por la proteína supresora de tumores p53. Inicia el proceso de muerte celular programada, o apoptosis, que dirige a la célula a cometer suicidio. , eliminando permanentemente el ADN dañado del organismo.

Dado que la proteína p53 puede desencadenar una acción tan drástica como el suicidio celular, las células del cuerpo deben asegurarse de que la proteína p53 solo se active cuando se detecte daño y que la proteína se degrade rápidamente cuando no se necesite. Hasta ahora, muchos científicos pensaban que las modificaciones específicas en el extremo de la cola de fácil acceso, o C-terminal, de la proteína p53 son cruciales para la degradación o activación oportunas.

Para explorar los efectos de estas modificaciones in vivo, los científicos de Salk modificaron genéticamente ratones para que produjeran una proteína p53 con un extremo C alterado en lugar de la versión normal. Estudios previos de cultivo de tejidos realizados por varios laboratorios de todo el mundo indicaron que manipular el extremo de la cola evitaba que la proteína se marcara para degradación o activación. En lugar de acumularse en las células de los ratones y detener la división celular en los ratones modificados genéticamente, la proteína p53 alterada se desempeñó sin problemas: era inestable cuando no había daño en el ADN y era estable y completamente funcional cuando era necesario detener el ciclo celular para reparar el daño en el ADN o para inducir la apoptosis.

“Fue una completa sorpresa. Incluso usamos un sistema que nos hubiera permitido activar la proteína p53 modificada a voluntad porque temíamos que los ratones no fueran viables y murieran durante el desarrollo embrionario temprano”, dice Krummel.

Investigaciones más detalladas revelaron que la proteína p53 alterada todavía se une a Mdm2, uno de los reguladores negativos de p53 que facilitan su degradación.

Cuando p53 es activado por el daño del ADN en los mismos sitios que se modifican cuando la proteína está destinada a la degradación, tiene lugar un tipo diferente de modificación química, la llamada acetilación. Pero sin acetilación, p53 funciona igual de bien en ratones, encontraron los investigadores.

Para más información

Oficina de Comunicaciones
Tel: (858) 453-4100
prensa@salk.edu