9 de agosto de 2018

Sobornar a las bacterias para que jueguen bien es bueno para todos

Los científicos de Salk encuentran que los elementos dietéticos comunes curan infecciones letales, eliminando la necesidad de antibióticos

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Sobornar a las bacterias para que jueguen bien es bueno para todos

Los científicos de Salk encuentran que los elementos dietéticos comunes curan infecciones letales, eliminando la necesidad de antibióticos

LA JOLLA—El uso de antibióticos está provocando una epidemia de resistencia a los antibióticos, ya que las bacterias más susceptibles mueren, pero las cepas más resistentes viven y se multiplican con abandono. Pero si los antibióticos no son la solución definitiva para las enfermedades infecciosas, ¿qué es?

Investigadores del Instituto Salk informan que dar a los ratones suplementos dietéticos de hierro les permitió sobrevivir a una infección bacteriana normalmente letal y dio como resultado que las generaciones posteriores de esas bacterias fueran menos virulentas. El enfoque, que aparece en la revista Celular el 9 de agosto de 2018, demuestra en estudios preclínicos que las estrategias no basadas en antibióticos, como las intervenciones nutricionales, pueden cambiar la relación entre el paciente y los patógenos lejos del antagonismo y hacia la cooperación.

Desde la izquierda: (al frente) Yujung Lee y Karina Sanchez; (atrás) Janelle Ayres, Samuel Redford, Grischa Chen y Alexandria Palaferri Schieber

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Crédito: Instituto Salk

“Los antibióticos y los antimicrobianos son uno de los avances más importantes en medicina, y definitivamente debemos continuar los esfuerzos centrados en desarrollar nuevas clases de antimicrobianos”, dice el profesor asociado. Janelle Ayres, quien ocupa la Cátedra de Desarrollo Helen McLoraine y es autor principal del nuevo artículo. “Pero necesitamos aprender de la historia y pensar en otras formas de tratar las enfermedades infecciosas. Nuestro trabajo sugiere que, en lugar de matar bacterias, si promovemos la salud del huésped, podemos controlar el comportamiento de las bacterias para que no causen enfermedades y, de hecho, podemos impulsar la evolución de cepas menos peligrosas".

Ayres, pionera en la investigación de las interacciones entre los microbios y sus huéspedes, está encontrando cada vez más pruebas de que, además de nuestro sistema inmunitario, que mata a los patógenos, tenemos lo que ella llama el sistema de defensa cooperativo, que promueve la salud durante las interacciones huésped-microbio. por ejemplo, en 2017 su equipo descubrió esa Salmonella, las bacterias pueden superar la aversión natural de un huésped a la comida cuando está enfermo, lo que da como resultado más nutrientes para las bacterias y una infección más suave para el huésped. Y en 2015 el laboratorio de Ayres encontró una cepa de E. coli bacteria en ratones que fue capaz de mejorar la tolerancia de los animales a las infecciones de los pulmones y los intestinos al prevenir la emaciación, una pérdida común y potencialmente mortal de tejido muscular que ocurre en infecciones graves.

Para el trabajo actual, el equipo de Ayres estudió una infección gastrointestinal natural en ratones causada por Citrobacter rodentium (CR), lo que provoca diarrea, pérdida de peso y, en casos extremos, la muerte. (CR está relacionado con patógenos E. coli que están asociados con retiros de alimentos para humanos).

Para dilucidar los mecanismos novedosos del sistema de defensa cooperativo, el equipo de Salk utilizó un enfoque innovador llamado dosis letal 50 (LD50), que es la dosis de bacterias que mata al 50 por ciento de la población huésped, mientras que la otra mitad de la población sobrevive. Usando lo que se conoce como un enfoque de biología de sistemas, analizaron la actividad genética que se indujo en la población sana infectada en comparación con la población enferma infectada, así como en los ratones sanos no infectados. A partir de este análisis, encontraron que el metabolismo del hierro del huésped aumentó en la población sana infectada.

Para probar la importancia del metabolismo del hierro en la promoción del sistema cooperativo de defensa durante la infección, Ayres y sus coautores (incluida la estudiante universitaria Karina Sanchez, quien realizó experimentos con Ayres durante dos años hasta graduarse y ahora es técnica en el laboratorio) dieron una población de ratones una dosis LD100 de Citrobacter (que debería matar al 100 por ciento de la población huésped) y alimentó a la mitad de la población con una dieta normal y a la otra mitad con una dieta suplementada con hierro durante solo 14 días, después de lo cual volvieron a una dieta normal. Para el día 20, todos los ratones infectados en el grupo sin hierro habían sucumbido a la infección. Sin embargo, en el grupo de suplementos de hierro, el 100 por ciento de los ratones infectados estaban vivos y sanos, incluso en el día 30. Los investigadores encontraron que incluso si administraban a los animales 1000 veces la dosis LD100 del patógeno, un curso de dos semanas de el hierro mantuvo a los animales vivos y saludables.

El análisis de tejidos en el transcurso del experimento mostró que ambos grupos de ratones infectados tenían niveles comparables de bacterias, pero el grupo con hierro parecía saludable mientras que el grupo sin hierro se enfermó más. Ayres y su equipo utilizaron el hierro dietético como una herramienta para investigar el mecanismo por el cual el metabolismo del hierro curaba la infección. Encontraron que el curso corto de hierro en la dieta causó un estado agudo de resistencia a la insulina en los ratones. Esto redujo la cantidad de glucosa (azúcar) absorbida desde el intestino, aumentando la cantidad de azúcar en el intestino para que el patógeno la metabolice. El aumento del metabolismo de la glucosa impidió que el patógeno activara sus genes que causan enfermedades. Además, el equipo descubrió que podían evitar el hierro y usar suplementos de glucosa en su lugar y lograr los mismos resultados.

Curiosamente, Ayres y su equipo encontraron que un año después, los animales infectados con Citrobacter y habían recibido un solo curso de dos semanas de hierro en la dieta estaban vivos y sanos, y sorprendentemente todavía colonizados por el patógeno en su tracto gastrointestinal. “Esto fue muy emocionante para nosotros porque sugirió que básicamente impulsamos la evolución de cepas debilitadas del patógeno”, dice Ayres. Para determinar si este era el caso, el equipo secuenció los genomas de Citrobacter que se aislaron de estos animales y encontraron que en los genes necesarios para causar la enfermedad, las bacterias habían acumulado mutaciones, haciendo que esos genes no funcionaran. Esto implicaba que, al aumentar la cantidad de glucosa disponible para el patógeno, el equipo impedía que la bacteria activara genes que causan más síntomas de enfermedad en su huésped. Y, con el tiempo, al satisfacer sus necesidades nutricionales, el patógeno se volvió menos antagónico y más cooperativo.

Si bien su equipo descubrió que el hierro dietético es un tratamiento eficaz para la diarrea infecciosa en sus estudios preclínicos, Ayres advierte que el hierro no será la solución para todas las enfermedades infecciosas. “Hay algunas infecciones, como la malaria, en las que dar hierro sería una idea terrible, ya que el parásito prospera con el hierro”, dice Ayres. “Sin embargo, estoy realmente alentado por nuestros hallazgos porque sugieren que manipular el estado metabólico del huésped y el patógeno con elementos dietéticos comunes puede ser extremadamente efectivo para curar infecciones. Esto significa que podemos tratar infecciones con estrategias que son más accesibles globalmente”, dice Ayres.

A continuación, el grupo planea explorar si las cepas bacterianas debilitadas podrían usarse como un tipo de vacuna viva o si (y bajo qué condiciones) una cepa debilitada podría volver a ser virulenta o letal.

Otros autores incluyeron a Grischa Y. Chen, Alexandria Palaferri Schieber, Samuel E. Redford, Maxim N. Shokhirev, Mathias Leblanc y Yujung M. Lee.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nomis, un premio Searle Scholar, un premio de la Fundación Ray Thomas Edwards, un premio de DARPA para jóvenes profesores y Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust.

INFORMACIÓN DE LA PUBLICACIÓN

PERIODICO

Celular

TÍTULO

Las adaptaciones metabólicas cooperativas en el huésped pueden favorecer la infección asintomática y seleccionar la virulencia atenuada en un patógeno entérico

AUTORES

Karina K. Sánchez, Grischa Y. Chen, Alexandria Palaferri Schieber, Samuel E. Redford, Maxim N. Shokhirev, Mathias Leblanc, Yujung M. Lee y Janelle S. Ayres

Áreas de investigación

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