El gen "reloj despertador" explica la función de despertador del reloj biológico

29 de septiembre de 2011

El gen "reloj de alarma" explica la función de despertador del reloj biológico

Encontrar información prometedora sobre el insomnio, el envejecimiento y las enfermedades crónicas, como la diabetes y el cáncer

29 de septiembre de 2011

LA JOLLA, CA‚¿Alguna vez se preguntó por qué se despierta por la mañana, incluso cuando la alarma del reloj no hace ruidos discordantes? Extrañar más. Investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han identificado un nuevo componente del reloj biológico, un gen responsable de iniciar el reloj desde su estado de reposo todas las mañanas.

El reloj biológico acelera nuestro metabolismo temprano cada día, iniciando funciones fisiológicas importantes que le dicen a nuestros cuerpos que es hora de levantarse y brillar. El descubrimiento de este nuevo gen y el mecanismo por el cual pone en marcha el reloj todos los días puede ayudar a explicar los fundamentos genéticos del insomnio, el envejecimiento y las enfermedades crónicas, como el cáncer y la diabetes, y eventualmente podría conducir a nuevas terapias para estas enfermedades.

“El cuerpo es esencialmente una colección de relojes”, dice panda satchindananda, profesor asociado en el Laboratorio de Biología Reguladora de Salk, quien dirigió la investigación junto con Luciano DiTacchio, investigador asociado postdoctoral. “Sabíamos más o menos qué mecanismo le decía al reloj que bajara la velocidad por la noche, pero no sabíamos qué nos activaba de nuevo por la mañana. Ahora que lo hemos encontrado, podemos explorar más profundamente cómo funcionan mal nuestros relojes biológicos a medida que envejecemos y desarrollamos enfermedades crónicas”.

En un informe publicado hoy en la revista Science, los investigadores de Salk y sus colaboradores de la Universidad McGill y el Colegio de Medicina Albert Einstein describen cómo el gen KDM5A codifica una proteína, JARID1a, que sirve como un interruptor de activación en el circuito bioquímico que mantiene nuestro ritmo circadiano. ritmo.

El descubrimiento completa un eslabón perdido en los mecanismos moleculares que controlan nuestro ciclo diario de vigilia-sueño. El jugador central de nuestro reloj biológico es una proteína llamada PERÍODO (PER). El número de proteínas PER en cada una de nuestras células sube y baja cada 24 horas. Nuestras células utilizan el nivel de proteína PER como indicador de la hora del día y le dicen a nuestro cuerpo cuándo dormir o despertar.

Los científicos sabían que dos genes, CLOCK y BMAL1, servían como impulsores clave para elevar los niveles de proteína PER. A medida que el nivel de proteína PER aumenta durante el día, alcanzando su punto máximo alrededor de la noche, de alguna manera interrumpe CLOCK y BMAL, lo que reduce su propio nivel durante la noche.

La caída de los niveles de proteína PER por la noche hace que nuestros sistemas biológicos se vuelvan más lentos: nuestra presión arterial baja, nuestro ritmo cardíaco se ralentiza y nuestros procesos mentales se ralentizan. Pero, hasta ahora, la naturaleza precisa del freno nocturno y lo que permitía que las proteínas CLOCK y BMAL superaran este freno para elevar nuevamente los niveles de proteína PER cada mañana era un misterio.

En su investigación, que fue financiada principalmente por el Fondo de Innovación de Salk, Panda y sus colegas identificaron a JARID1a, un tipo de enzima, como la llamada de corneta molecular para que las células y los órganos vuelvan al trabajo cada mañana. Al estudiar los mecanismos genéticos subyacentes a los ritmos circadianos en células humanas y de ratón y en moscas de la fruta, los investigadores descubrieron que se requería JARID1a para el ciclo normal, tanto a nivel celular como en términos del comportamiento diario de los organismos.

En células humanas y de ratón que se modificaron genéticamente para producir menos de JARID1a, la proteína PER no alcanzó su pico normal cada día. Las moscas de la fruta que fueron modificadas genéticamente de manera similar también tenían niveles bajos de proteína PER. Las moscas perdieron la noción del tiempo: no sabían cuándo dormir o despertarse y dormían siestas frecuentes durante el día y la noche.

Al profundizar en el funcionamiento molecular del reloj, Panda y sus colegas descubrieron que cada mañana, JARID1a reactiva CLOCK y BMAL1 al contrarrestar la acción de una proteína de freno HDAC1. Sospechan que la proteína PER le dice a HDAC1 que frene su propia producción durante la noche. "JARID1a le dice a ese descanso que se calme, lo que hace que los controladores CLOCK y BMAL1 aceleren cada mañana", dice Panda.

Para respaldar sus hallazgos sobre el funcionamiento del reloj, los investigadores estudiaron células de ratones alteradas genéticamente y moscas de la fruta que carecían del gen JARID1a. Insertaron JARID1a en el ADN de las moscas, lo que liberó el freno HDAC para que las moscas volvieran a su ciclo normal. Trataron células de ratón con un fármaco que imita a JARID1a, lo que permitió que sus relojes biológicos funcionaran con normalidad.

Ahora que los científicos entienden por qué nos despertamos todos los días, pueden explorar el papel de JARID1a en los trastornos del sueño y las enfermedades crónicas, posiblemente usándolo como objetivo para nuevos medicamentos.

Con la edad, por ejemplo, el reloj biológico parece declinar, lo que a menudo hace que las personas mayores sufran de dificultad para dormir. También hay pruebas sólidas de que los trabajadores por turnos, como las enfermeras y el personal de emergencia, que trabajan turnos largos que los separan del ciclo normal de 24 horas de vigilia y sueño, tienen un riesgo mucho mayor de contraer ciertas enfermedades.

El reloj biológico también parece importante para el desarrollo de enfermedades, muy probablemente debido a su influencia diaria sobre los ciclos metabólicos. Los ciclos celulares diarios son fundamentales para el funcionamiento normal de los mecanismos genéticos que controlan cómo crecen y se dividen las células, tanto en el desarrollo normal como en el cáncer.

Los mecanismos celulares de la diabetes, otra enfermedad crónica, también están ligados a ciclos metabólicos controlados por el reloj biológico. Por ejemplo, la conversión de azúcares en grasas, que normalmente ocurre solo en ciertos momentos del día, a menudo parece ocurrir durante todo el día en los cuerpos de los diabéticos, lo que sugiere que el reloj ha perdido el control.

“Gran parte de lo que significa estar sano y joven se reduce a una buena noche de sueño”, dice Panda. "Ahora que hemos identificado JARID1a en la activación de nuestro ciclo diurno, tenemos una vía completamente nueva para explorar por qué los ritmos circadianos de algunas personas están fuera de lugar y quizás encontrar nuevas formas de ayudarlos".

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.