Una nueva función para una proteína diseñada para reducir el crecimiento tumoral

Marzo 1, 2006

Una nueva función para una proteína diseñada para reducir el crecimiento tumoral

Marzo 1, 2006

La Jolla, CA – Las mutaciones en una proteína, llamada APC, que normalmente funciona para suprimir el desarrollo de tumores, causan el 85 por ciento de todos los cánceres de colon, la segunda causa de muerte por cáncer en los EE. UU. Durante años, los científicos pensaron que sabían cómo: la proteína APC normal destruye una proteína llamada Β-catenina, que activa los genes responsables del crecimiento celular. Las proteínas APC mutantes que se encuentran comúnmente en el cáncer de colon y el melanoma no pueden destruir la Β-catenina, lo que lleva a un crecimiento celular descontrolado.

Pero eso es sólo la mitad de la historia, descubrieron e informaron investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos en la edición del 1 de marzo de Genes and Development. Descubrieron una función adicional para la APC: la APC en realidad sigue a la Β-catenina hasta el núcleo de la célula. y actúa directamente para desactivar la expresión de los genes de control del crecimiento, pero las proteínas mutantes APC asociadas al cáncer no desactivan estos genes.

El estudio fue dirigido por el profesor Salk katherine a jones, Ph.D., profesor en el Laboratorio de Biología Regulatoria, y los investigadores postdoctorales Jose Sierra, Ph.D., y Tomonori Yoshida, Ph.D.

"Cuando la Β-catenina entra en el núcleo de la célula para activar un gen, algo necesita controlar sus acciones y garantizar que los genes de control del crecimiento se activen sólo brevemente", explica Jones. "Parte de lo que hace APC es inactivar o destruir la Β-catenina directamente en el ADN, pero descubrimos que hace más que eso; también marca el gen de una manera que lo mantendrá inactivo. Sin esta verificación, el control del crecimiento los genes simplemente no se pueden desactivar", añade.

APC y Β-catenina son parte de la vía de señalización Wnt, que desempeña un papel crucial en muchos procesos biológicos, como el desarrollo embrionario y la proliferación celular. La vía de señalización Wnt se activa cuando las proteínas Wnt se unen a moléculas receptoras que sobresalen de la superficie celular. Luego, una cascada de componentes de retransmisión intracelular pasa la señal a la Β-catenina, que puede ingresar al núcleo de la célula. Allí, activa genes que participan en la división celular, como c-myc. La activación inadecuada de esta cascada de señalización promueve la proliferación celular descontrolada, a menudo el primer paso hacia el desarrollo del cáncer.

"Se pensaba que la degradación de la Β-catenina inducida por APC era el principal mecanismo de cierre, pero descubrimos que APC tiene un papel adicional dentro del núcleo", dice Sierra, uno de los primeros autores. "Funciona como un interruptor que desactiva c-Myc y otros genes regulados por Wnt al expulsar la Β-catenina del ADN y reclutar una molécula represora que se esconde en el lugar de la Β-catenina", explica.

"Pero sólo las moléculas APC de longitud completa están a la altura de esta tarea", afirma Jones. Ella lo compara con un doble golpe. "Las moléculas de APC truncadas que se encuentran en las células de cáncer colorrectal no sólo no degradan la Β-catenina, sino que tampoco pueden desactivar el gen c-Myc una vez que se activa".

Si se estirara, el ADN de una sola célula humana formaría un hilo muy delgado de aproximadamente 6 pies de largo. Para que una molécula tan larga quepa dentro del núcleo de una célula y mantenga todo perfectamente organizado, el ADN se enrosca alrededor de proteínas histonas y se enrolla en una estructura altamente condensada llamada cromatina. Cuando los genes se activan, para que sirvan como plantillas para las proteínas, los La cromatina estrechamente plegada debe abrirse lo suficiente para dar acceso a las enzimas que leen la información genética codificada. Agregar modificaciones químicas a las histonas en un proceso llamado metilación da la señal para desplegar la cromatina apretada.

"Otra parte de este estudio fue que descubrimos que la Β-catenina recluta activamente una enzima que metila las histonas", dice el coautor Yoshida. "La metilación de las histonas juega un papel muy importante en el marcado de genes activos, pero en el caso de la Β-catenina no estaba claro cómo se activan las enzimas necesarias", añade.

Cuando el trabajo de la Β-catenina termina, APC se abalanza con represores que contrarrestan este estado de cromatina abierta y marcan la " "catenina para su destrucción". Los científicos están comenzando a darse cuenta de que estas proteínas no suelen moverse dentro del célula por sí mismos, sino que van acompañados de todo un séquito de coactivadores, correpresores, factores de unión y otros actores", dice Jones, "y hay"muchas tareas múltiples en marcha".

El Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, es una organización independiente sin fines de lucro dedicada a los descubrimientos fundamentales en las ciencias de la vida, la mejora de la salud humana y la capacitación de futuras generaciones de investigadores. Jonas Salk, MD, cuya vacuna contra la poliomielitis casi erradicó la poliomielitis, una enfermedad paralizante en 1955, inauguró el Instituto en 1965 con un terreno donado por la ciudad de San Diego y el apoyo financiero de March of Dimes.