Una nueva abolladura en la armadura del VIH-1

Una nueva abolladura en la armadura del VIH-1

Los científicos de Salk identifican un objetivo prometedor para el tratamiento del VIH/SIDA

LA JOLLA–Como un dragón dormido, VIH puede permanecer latente en las células de una persona durante años, evadiendo los tratamientos médicos solo para despertarse y atacar en un momento posterior, replicándose rápidamente y destruyendo el sistema inmunológico.

Científicos del Instituto Salk han descubierto una nueva proteína que participa en la replicación activa del VIH, como se detalla en el último número de Genes y desarrollo. La nueva proteína, llamada Ssu72, es parte de un interruptor que se usa para despertar al VIH-1 (el tipo más común de VIH) de su letargo.

Más de 35 millones de personas en todo el mundo viven con el VIH y alrededor de un millón de personas mueren al año a causa de la enfermedad, según el Organización Mundial de la Salud. No hay cura, y aunque la medicación regular hace que la enfermedad sea manejable, el tratamiento puede tener efectos secundarios graves, no está disponible para todos y requiere un regimiento que puede ser un desafío para los pacientes.

El equipo comenzó identificando una lista de unas 50 proteínas que interactúan con una conocida proteína creada por el VIH llamada Tat.

“El virus no puede vivir sin Tat”, dice Katherine jones, Salk profesor en la Laboratorio de Biología Regulatoria y autor principal del estudio.

Tat actúa como un vigía en la célula en busca del virus, diciéndole cuándo el entorno celular es favorable para su replicación. Cuando el ambiente es el adecuado, Tat inicia la transcripción del virus, el proceso por el cual el VIH lee y replica sus componentes básicos (ARN) para propagarse por todo el cuerpo.

Una de las proteínas de la lista que llamó la atención de Jones fue Ssu72 (una fosfatasa). Se había demostrado que esta enzima en la levadura afectaba la maquinaria de transcripción. Efectivamente, su equipo descubrió que Ssu72 se une directamente a Tat y no solo comienza el proceso de transcripción, sino que también crea un ciclo de retroalimentación para acelerar el proceso.

"Es como un motor para la replicación del VIH y Ssu72 acelera el motor", dice Lirong Zhang, uno de los primeros autores e investigador de Salk. "Si nos enfocamos en esta interacción entre Ssu72 y Tat, es posible que podamos detener la replicación del VIH".

Los hallazgos fueron sorprendentes para el equipo porque anteriormente se pensaba que Tat, una proteína relativamente pequeña, tenía un papel más simple. El laboratorio de Jones descubrió previamente la proteína CycT1, otra proteína crítica que Tat usa para comenzar los pasos de replicación del virus. “Después de todos estos años, pensamos que Tat solo tenía este compañero (CycT1), pero cuando lo analizamos un poco más, descubrimos que también se une y estimula la fosfatasa Ssu72, que controla un paso inmediatamente anterior para encender VIH”, dijo.

Desde la izquierda: Katherine Jones, Yupeng Chen y Lirong Zhang

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

CycT1 es necesario para la función celular normal, por lo que puede no ser un objetivo antiviral ideal. Sin embargo, el equipo encontró que Ssu72 no es necesario para producir ARN para la mayoría de los genes de las células huésped en la forma en que lo usa el VIH, lo que lo convierte en un objetivo potencialmente prometedor para la terapia farmacológica.

"Muchas proteínas con las que interactúa Tat son esenciales para la transcripción celular normal, por lo que no se pueden atacar a menos que se desee matar las células normales", dice el coautor Yupeng Chen, investigador de Salk. "Ssu72 parece ser diferente, al menos en la forma en que lo usa el VIH".

Ahora que el equipo sabe que la proteína se requiere específicamente para la transcripción del VIH, a continuación planean investigar cómo pueden dirigirse a la proteína, por ejemplo, al inhibir la capacidad de Ssu72 para iniciar el proceso de transcripción. También están examinando si las infecciones latentes por VIH son el resultado de niveles bajos de Ssu72 en las células T en reposo. Y manténgase conectado: el laboratorio está entusiasmado con la posibilidad de comprobar otros nuevos socios de células huésped de Tat que se identificaron en este estudio.

Los autores del trabajo incluyen a Katherine A. Jones, Yupeng Chen, Lirong Zhang, Conchi Estarás, Seung H. Choi, Luis Moreno Jr. del Instituto Salk; John R. Yates III y James J. Moresco de El Instituto de Investigación Scripps; y Jonathan Karn de Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve.

El financiamiento de la obra fue proporcionado por la Los Institutos Nacionales de Salud, el Nacional
Centro de Recursos de Investigación, el Fondo Blasker-Rose-Miah y la Fundación Margaret T. Morris.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.