puedes escucharme ahora? Garantizar buenas conexiones celulares en el cerebro.

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Los científicos de Salk revelan cómo las células cerebrales llamadas astrocitos ayudan a las neuronas a formar conexiones exitosas, lo que ofrece un objetivo terapéutico potencial para el autismo, el TDAH y la esquizofrenia.

LA JOLLA—Para tener una buena conversación telefónica, necesitas una buena conexión celular. Lo que es cierto para los teléfonos móviles también lo es para las neuronas.

Los científicos del Instituto Salk han descubierto que las células cerebrales llamadas astrocitos inician la comunicación entre pares de neuronas en etapas tempranas del desarrollo al inducir cambios específicos en ambos miembros del par. La obra, publicada en Neurona el 11 de octubre de 2017, tiene implicaciones importantes para trastornos del neurodesarrollo como el autismo, el TDAH y la esquizofrenia que se cree que son el resultado, al menos en parte, de una comunicación defectuosa entre las neuronas.

"Cuando el cerebro se está formando, todas las neuronas tienen que establecer las conexiones correctas entre sí para funcionar correctamente", dice nicolas allen, profesor asistente en el Laboratorio de Neurobiología Molecular de Salk y autor principal del artículo. "Pero cómo sucede eso y cuáles son las señales moleculares en el proceso, es algo que todavía no entendemos del todo".

Aunque las neuronas son las células más conocidas del cerebro, constituyen solo la mitad del número total de células. La otra mitad incluye varios tipos de células, de las cuales las más abundantes son los astrocitos. En los últimos años, los científicos han descubierto que los astrocitos son necesarios para que las neuronas formen conexiones activas entre sí a través de pequeños espacios llamados sinapsis. Pero el mecanismo exacto detrás del proceso ha sido un misterio, hasta ahora.

A lo largo de los años, varios laboratorios identificaron diferentes proteínas que secretan los astrocitos que parecen influir en el desarrollo neuronal. Pero ninguna de las proteínas que descubrieron dio como resultado sinapsis funcionales que promuevan la comunicación activa entre las neuronas. Las sinapsis eran esencialmente silenciosas.

Luego, como investigador postdoctoral, Allen descubrió que una proteína secretada por los astrocitos llamada glipicano 4 inducía de alguna manera la comunicación entre neuronas cercanas. Con el glipicano 4 presente, las neuronas que enviaban información (denominadas "presinápticas") se asociaban eficazmente con las neuronas que la recibían ("postsinápticas"). Las neuronas intercambian mensajes en forma de sustancias químicas que viajan a través de la brecha y son recibidas por estaciones de acoplamiento molecular en el extremo receptor, conocidas como "receptores". Lo que Allen no sabía era cómo. Una vez que estableció su propio laboratorio en Salk, se dispuso a descubrir los detalles.

Isabella Farhy-Tselnicker, investigadora asociada de Salk y primera autora del artículo, añade: "Siguiendo el trabajo de Nicola sobre el glipicano 4, quería descubrir qué sucede en las neuronas y la sinapsis para establecer la conexión sináptica. ¿Cuáles son los procesos? ¿Con quién están hablando las células?"

Allen y Farhy-Tselnicker comenzaron tratando cultivos de neuronas con glipicano 4 u otra proteína secretada por astrocitos llamada trombospondina, que induce cambios en las neuronas pero no da como resultado ninguna comunicación sináptica. La idea era comparar los dos conjuntos de cultivos y ver qué era diferente en los tratados con glipicano 4 que hacía que esas neuronas pudieran comunicarse.

El dúo descubrió que 49 genes se activaron en respuesta al tratamiento con glipicano 4, pero solo 3 se activaron en respuesta a la trombospondina. El hecho de que no hubiera superposición entre los genes sugirió que las dos proteínas están involucradas en sistemas celulares muy diferentes, y que el glipicano 4 es fundamental para activar las sinapsis.

Otros experimentos revelaron que el glipicano 4 aumenta el número de tipos específicos de receptores en las neuronas receptoras (postsinápticas). Glypican 4 recluta los receptores a la superficie celular al inducir la liberación de una proteína llamada pentraxina neuronal 1 (NP1) que se une directamente a los receptores. Allen y Farhy-Tselnicker descubrieron que sin la unión de NP1 a los receptores, las sinapsis permanecían en silencio. Por lo tanto, se necesita glypican 4 para hacer que las neuronas postsinápticas sean receptivas a la entrada, dicen los investigadores.

Otros estudios han encontrado que NP1 es liberado por las neuronas que envían información. Entonces, el equipo de Salk también investigó lo que podría estar sucediendo en el lado presináptico de la conexión. Descubrieron que las neuronas presinápticas liberaban NP1 específicamente en respuesta al glipicano 4, lo que significa que una sola proteína liberada por los astrocitos es responsable de permitir conexiones significativas al actuar sobre las neuronas emisoras y receptoras.

"No esperábamos encontrar que una proteína secretada por los astrocitos afectaría a las neuronas en ambos lados de la sinapsis", añade Allen, que ocupa la Cátedra de Desarrollo de la Fundación Hearst. "Esto no sólo revela un papel más complejo de los astrocitos como organizadores de conexiones sinápticas activas, sino que también ofrece un objetivo terapéutico interesante para la disfunción sináptica.

El trabajo futuro del laboratorio explorará formas de apuntar a los astrocitos para encontrar terapias novedosas para los trastornos neurológicos.

Otros autores incluyeron a Adriana CM van Casteren de Salk, Aletheia Lee de la Universidad de Oxford, Veronica T. Chang del Laboratorio de Biología Molecular del MRC y A. Radu Aricescu de la Universidad de Oxford y el Laboratorio de Biología Molecular del MRC.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud-Institutos Nacionales de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares; las fundaciones Hearst, Pew, Ellison, Dana y Whitehall; Larry y Carol Greenfield; la Fundación Catarina; el Fondo de Bienvenida; el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido; y el Centro Wellcome Trust de Genética Humana.