Revelado un paso vital en el crecimiento de células madre

Revelado un paso vital en el crecimiento de células madre

El hallazgo de los científicos de Salk podría ayudar a las terapias regenerativas y contra el cáncer

LA JOLLA–Las células madre, que tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula, ofrecen la tentadora posibilidad de generar nuevos tejidos para reemplazar órganos, víctimas de accidentes cerebrovasculares y pacientes de muchas otras enfermedades. Ahora, los científicos del Instituto Salk han descubierto detalles sobre el crecimiento de células madre que podrían ayudar a mejorar las terapias regenerativas.

Si bien se sabía que se necesitaban dos procesos celulares clave, llamados Wnt y Activin, para que las células madre se convirtieran en células maduras específicas, nadie sabía exactamente cómo funcionaban juntas estas vías. Los detalles de cómo Wnt y Activin se influyen mutuamente, publicado el 30 de abril de 2015 en Célula molecular, ofrecen orientación para mejorar las terapias con células madre. El nuevo trabajo también revela más sobre ciertos cánceres que surgen cuando estos procesos se desvían, por ejemplo, cuando el paso de señalización Wnt se reactiva de manera inapropiada, como sucede en la mayoría de los cánceres de colon.

“Descubrimos que los mecanismos de estas dos vías son complementarios y activan la transcripción, o activación, de unos 200 genes esenciales para que las células madre se diferencien”, dice Kathy Jones, autor principal del artículo y profesor de Salk. Estos genes se encuentran entre los primeros pasos que impulsan a las células madre a comenzar a cambiar, o diferenciarse, en tejidos específicos, en particular los que eventualmente formarán los tractos digestivo y respiratorio, incluidos los intestinos, los pulmones, el páncreas, la tiroides y el hígado.

En los núcleos celulares en etapa temprana (azul), los genes de desarrollo (verde) deben activarse para que la célula se desarrolle. Cuando los dos procesos celulares, Wnt y Activin, trabajan juntos (arriba a la izquierda), los genes se activan en un grado mucho mayor que cuando ninguno de los procesos está activo (arriba a la derecha). Cuando solo una vía está activa (Wnt, abajo a la izquierda, Activin, abajo a la derecha), solo se activan unos pocos genes.

Haga clic aquí para una imagen de alta resolución.

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Los investigadores encontraron que Wnt carga la maquinaria celular necesaria para comenzar la copia y activación de genes. Mientras tanto, la activina impulsa aún más el proceso: aumenta la velocidad y la eficiencia con las que la maquinaria celular se mueve para copiar el gen. Mientras que el tratamiento con Wnt por sí solo mejora la expresión de los genes del desarrollo en un factor de 20 veces, el tratamiento adicional con Activin aumenta la señal a 150 veces o más, dice Jones. El equipo también descubrió que el orden de la señalización es igualmente importante, porque Activin no podía activar estos genes a menos que las células se expusieran primero a la señal de Wnt.

“Wnt hace rodar la pelota y Activin amplifica la señal”, dice Conchi Estarás, primera autora del artículo. "Este es un ejemplo particularmente claro de cómo dos vías diferentes, que funcionan a través de dos mecanismos diferentes, pueden cooperar para activar los mismos genes". El nuevo hallazgo se suma a una imagen cada vez mayor de que el proceso de transcripción es mucho más dinámico de lo que se pensaba anteriormente.

“Ahora comprendemos la diferenciación de las células madre a un nivel mucho más preciso al ver cómo estas señales celulares transmiten sus efectos en las células”, agrega Jones. "Comprender estos detalles es importante para desarrollar protocolos de células madre más sólidos y optimizar la eficiencia de las terapias con células madre".

Cuando observaron más de cerca los genes que activaban ambas vías, los investigadores se sorprendieron al descubrir que las vías estaban más conectadas con un tercer proceso, que se sabe que controla el crecimiento de los tejidos y el tamaño de los órganos. La proteína central en esta nueva vía, llamada Yap, actuó específicamente en estos genes para contrarrestar los efectos de Activin.

Kathy Jones y Conchi Estarás

Haga clic aquí para una imagen de alta resolución.

Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

“Los efectos opuestos de Activin y Yap se ejercen en un paso tardío de la transcripción, la fase de elongación”, dice Jones. "No sabemos mucho sobre las redes de señalización en las células normales o cancerosas que afectan específicamente la etapa de elongación de la transcripción, por lo que fue una verdadera ventaja descubrir que está dirigida por dos vías en las células madre".

Los procesos de señalización de Wnt y Activin funcionan de manera diferente en el cáncer, en comparación con las células madre. Wnt, en particular, se activa muy temprano en el cáncer de colon humano en casi el 90 por ciento de los casos. Mientras tanto, el comportamiento aberrante del proceso Activin está relacionado con la metástasis de muchos tipos de cáncer.

“Hay un gran interés en desarrollar inhibidores de la vía Wnt basados ​​en la transcripción, porque estos tendrían una fuerte actividad anticancerígena para muchos tipos de tumores”, dice Estarás. "Debido a que el entorno de las células madre y las células cancerosas es bastante distinto, y están involucrados diferentes genes diana, será interesante ver cómo opera la sinergia y la regulación que hemos definido en las células madre en las células de un tumor".

Los autores del trabajo son Conchi Estarás, Chris Benner y Katherine A. Jones, todos del Instituto Salk de Estudios Biológicos.

El trabajo fue financiado por Pioneer Fund y el Institutos Nacionales para la Salud.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.