Llegando directamente al meollo del asunto en las células madre

Llegando directamente al meollo del asunto en las células madre

LA JOLLA—El proceso por el cual las células madre embrionarias se convierten en células del corazón es un proceso complejo que implica la activación en el momento preciso de varias vías moleculares y al menos 200 genes. Ahora, los científicos del Instituto Salk han encontrado una forma más sencilla de pasar de las células madre a las células del corazón que consiste en desactivar un solo gen.

La obra, que aparece en Genes y desarrollo el 21 de diciembre de 2017, ofrece a los científicos un método simplificado para llegar a células cardíacas funcionales (cardiomiocitos) tanto para la investigación como para las terapias regenerativas.

“Este descubrimiento es realmente emocionante porque significa que potencialmente podemos crear un protocolo confiable para tomar células normales y moverlas de manera muy eficiente desde las células madre hasta las células del corazón”, dice el profesor Salk. Kathy Jones, el autor principal del artículo. “Los investigadores y las empresas comerciales quieren generar fácilmente cardiomiocitos para estudiar su capacidad de reparación en ataques cardíacos y enfermedades; esto nos acerca un paso más a poder hacerlo”.

En 2015, el laboratorio de Jones, que estudia las proteínas que gestionan el crecimiento y el desarrollo celular, descubrió que dos procesos celulares diferentes cooperan para permitir que las células madre embrionarias (ESC) se desarrollen en tipos de células específicas como el páncreas, el hígado y el corazón. El equipo descubrió que la vía Wnt carga la maquinaria celular para comenzar a copiar y activar genes, y luego la vía Activin aumenta esa actividad muchas veces. Juntas, las dos vías (llamadas así por proteínas clave) dirigen las células madre a una etapa intermedia desde la cual progresan más hacia células de órganos específicos. Al exponer las células a una molécula de señalización en dos momentos diferentes, el equipo pudo activar primero Wnt, luego Activin, y terminar con células especializadas.

En el proceso de su experimentación, el equipo también descubrió una tercera vía, gobernada por una proteína llamada YAP, que parecía frenar la vía de Activin, impidiendo así que las células madre se especializaran.

Con el deseo de comprender mejor este efecto, en el trabajo actual, Jones y la primera autora Conchi Estarás se propusieron manipular el YAP gen de varias maneras para ver lo que sucedería. Comenzaron usando las tijeras moleculares conocidas como CRISPR-Cas9 para cortar el gen del ADN de los ESC para que ya no pudieran hacer el YAP proteína. Luego, el dúo expuso las células a la molécula de señalización para ver qué sucedía, si es que pasaba algo.

Para su gran sorpresa, las células pasaron directamente de la etapa de células madre a células de corazón latiendo.

“En lugar de requerir dos pasos para lograr la especialización, eliminar YAP lo redujo a un solo paso”, dice Estarás, quien es investigador asociado de Salk. “Eso significaría un gran ahorro para la industria en términos de materiales reactivos y gastos”.

Curiosamente, un análisis posterior reveló que se estaban activando los mismos genes que se activarían a través del proceso normal de especialización de células madre Wnt-Activin.

"Esto nos reveló un linaje celular específico oculto directamente a los cardiomiocitos latentes", dice Jones. "Es fascinante y útil desde el punto de vista médico y comercial encontrar genes que están regulados de manera diferente y que aún conducen al mismo resultado".

Debido a que eliminar un gen por completo puede tener efectos no deseados, el equipo ahora quiere probar si pueden apagar el YAP gen usando pequeñas moléculas inhibidoras disponibles en el mercado, y todavía derivan células cardíacas funcionales de células madre.

Otros autores incluyeron a Hui-Ting Hsu y Ling Huang de Salk.

El trabajo fue financiado por la Instituto de California para la medicina regenerativa y del Instituto Nacional del Cáncer (NIH).