Nuevo objetivo identificado para el tratamiento de la enfermedad del envejecimiento prematuro

Nuevo objetivo identificado para el tratamiento de la enfermedad del envejecimiento prematuro

Los científicos descubrieron que un ARN en particular se acumula en las personas con progeria, y que inhibir el ARN revierte los signos del envejecimiento y prolonga la vida en ratones.

LA JOLLA: un tramo de ADN que salta alrededor del genoma humano desempeña un papel en los trastornos del envejecimiento prematuro, según han descubierto científicos del Instituto Salk y la Universidad de Ciencia y Tecnología King Abdullah (KAUST) en Arabia Saudita. En las personas con envejecimiento prematuro o progeria, el ARN codificado por este ADN móvil se acumula dentro de las células. Además, los científicos descubrieron que el bloqueo de este ARN revierte la enfermedad en ratones.

Los resultados, publicados en Documento de Science Translational Medicine el 10 de agosto de 2022, concéntrese en una pieza de ARN conocida como LINE-1.

"Estos hallazgos brindan una nueva perspectiva sobre los síndromes progeroides y cómo tratarlos, al mismo tiempo que resaltan la importancia del ARN LINE-1 en el envejecimiento normal", dice el coautor correspondiente. Juan Carlos Izpisúa Belmonte, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica de Salk y director del Instituto de Ciencias Altos Labs San Diego.

Los síndromes progeroides, que incluyen el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y el síndrome de Werner, provocan un envejecimiento acelerado en niños y adolescentes. Los pacientes desarrollan no solo una apariencia física llamativa, sino también síntomas y enfermedades típicamente asociados con la edad avanzada, como enfermedades cardíacas, cataratas, diabetes tipo 2, osteoporosis y cáncer. Actualmente no existen tratamientos efectivos para los síndromes progeroides.

Izpisua Belmonte y sus colegas sabían que una de las firmas moleculares tanto del envejecimiento normal como de los síndromes progeroides es la organización general alterada del ADN. Cuando el ADN se empaqueta de manera diferente en los núcleos de las células, cambia qué genes son accesibles para que la célula los use y, por lo tanto, puede cambiar drásticamente el comportamiento y la función de una célula.

Los científicos también sabían que los genomas humanos contienen cientos de elementos LINE-1 que se propagan y se mueven por el genoma, además de codificar el ARN LINE-1. La función de estos elementos es poco conocida, pero cambian y se multiplican con la edad, así como en enfermedades como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. El equipo de Izpisua Belmonte se preguntó si también cambiaban en los síndromes progeroides.

"Las secuencias repetidas como LINE-1 constituyen un gran porcentaje de nuestros genomas, pero no se presta mucha atención a los efectos del ARN de LINE-1 que aumentan con la edad en los núcleos", dice el coautor principal Pradeep Reddy, ex Científico del personal de Salk y científico principal actual en Altos Labs.

Los investigadores estudiaron células derivadas de pacientes con síndromes progeroides y encontraron que tenían de cuatro a siete veces más ARN LINE-1 que las células de individuos sanos. Además, demostraron que la acumulación de ARN de LINE-1 se produjo antes de los principales cambios estructurales en el ADN que ya estaban asociados con la progeria.

Luego, el equipo desarrolló moléculas que podrían unirse específicamente al ARN LINE-1, evitando que el ARN se acumule e impacte en las células. Este tipo de tratamiento revirtió los signos moleculares de la progeria en células aisladas y prolongó la vida útil de los ratones con mutaciones genéticas que suelen provocar un envejecimiento prematuro. En ambos casos, la expresión de genes asociados con la proliferación celular y la estructura del ADN aumentó después del tratamiento, mientras que disminuyó la expresión de genes asociados con el envejecimiento, la inflamación y el daño del ADN.

"Apuntar al ARN de LINE-1 puede ser una forma efectiva de tratar los síndromes progeroides, así como otras enfermedades relacionadas con la edad que se han relacionado con LINE-1, incluidos los trastornos neuropsiquiátricos, oculares, metabólicos y cánceres", dice Izpisua Belmonte, titular de la Cátedra Roger Guillemin. "Eventualmente, creemos que este enfoque puede conducir a tratamientos para ayudar a extender el período de salud humana".

Los investigadores están planeando estudios futuros para comprender mejor qué causa la acumulación de ARN LINE-1 y cómo se puede prevenir con medicamentos en pacientes humanos. Se ha presentado una solicitud de patente para el trabajo actual dirigido al ARN LINE-1.

Otros autores incluyeron a Javier Prieto Martínez y Alejandro Ocampo de Salk; Mako Yamamoto y Concepción Rodríguez Esteban de Salk and Altos Labs; Peng Liu, Dalila Bensaddek, Huoming Zhang, Leila Abassi, Mirko Celii, Arianna Mangiavacchi, Valerio Orlando y Francesco Della Valle de KAUST; Alfonso Saera y Riccardo Aiese Cigliano de Sequentia Biotech; Estrella Núñez Delicado de la Universidad Católica San Antonio de Murcia; y Steve Horvath de Altos Labs.

El trabajo fue apoyado en parte por KAUST (BAS/1/01-01), el Programa de Becas de Investigación Competitivas de KAUST, la Iniciativa de Salud Inteligente de KAUST, la Fundación Moxie y la Universidad Católica San Antonio de Murcia.

DOI: 10.1126/scitranslmed.abl6057